度拉糖肽注射液能治好糖尿病吗（型糖尿病的临床研究进展）

度拉糖肽注射液能治好糖尿病吗（型糖尿病的临床研究进展）Gerstein 等[32]针对度拉糖肽对于2 型糖尿病患者的肾脏影响做了一项随机对照试验。经过两年的临床研究发现，在随访期间，度拉糖肽组患者的尿白蛋白肌酐比安慰剂组数值较低。与安慰剂组[2 型糖尿病中年患者的平均eGFR是77 mL/(min·1.73 m2)，尿蛋白的患者数占35%]相比，对于患2 型糖尿病平均5.4 年的患者来说，每周使用1.5 mg 的度拉糖肽可以明显降低肾损害的发生。在AWARD-7 研究[31]中，纳入了577 名中–重度肾损伤的2 型糖尿病患者，以甘精胰岛素作为对照组。研究发现在治疗到26 周以及52 周时，度拉糖肽除了可以减轻糖尿病患者的体质量和低血糖事件发生率比较低以外，更重要的是，其还可以显著降低患者的肾小球滤过率（eGFR），也可以降低尿蛋白水平，并且这些实验结果在尿蛋白水平较高的糖尿病患者身上较为显著，提示该药物可对这一类患者提供有效的治疗方法。2.

糖尿病是我国主要的慢性疾病之一，且患病率呈逐年上升的趋势[1]。据统计，我国的糖尿病患病率从1980 年的0.9%大幅增加到2010 年的11.6%[2]，2016 年，我国的糖尿病患病总数已经达到了1 亿人，并且还在稳步增长[3]。中国是目前世界上糖尿病患病人数最多的国家，且糖尿病患者的管理不善也导致了我国患者的高死亡率[4]。临床中常用的降糖药物有噻唑烷二酮类、磺脲类、胰岛素促泌剂、双胍类、胰岛素类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4 抑制剂以及胰高血糖素样肽（GLP）-1 受体激动剂。其中，胰岛素以及胰岛素促泌剂最主要的不良反应是低血糖以及体质量增加[5-11]。研究发现人体内的GLP-1、GLP-2 是一种肠促胰岛素，在进餐后分泌增加，一方面可以增加胰岛B 细胞分泌胰岛素，另一方面抑制胰高血糖素的分泌，进而降低餐后血糖，使血糖平稳[12-14]。另外，GLP-1 还可降低肝糖原异生，延缓胃排空，抑制大脑的食欲中枢，从而有助于降低血糖水平[15-18]。肠促胰岛素在人体的基础浓度是5～10 pmol/L，但是在进餐之后其浓度可以高达15～50 pmol/L。其有两种存在形式，即GLP-1（7～36）酰胺和GLP-1（7～37），生物半衰期只有约2 min[19-20]，最终只有10%～15%的GLP-1 进入到血液循环中去[21]。由于内源性的GLP-1 半衰期短，研发了一类药物即GLP-1 受体激动剂（利拉鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽等）[20 22-25]。其中度拉糖肽是2019 年我国新上市的一种GLP-1 受体激动剂，该药物是周制剂，每周使用1 次。而糖尿病患者需要长期用药，患者的依从性与血糖达标密切相关，周制剂从而有利于提高患者的依从性，有助于较好的控制血糖水平。另外，由于该药物是澄清透明的液体，在皮下注射时可以避免硬结的出现，因此受到临床医生高度关注。本文对度拉糖肽治疗2 型糖尿病的作用机制、临床中的有效性以及应用过程中发生的不良反应进行综述。

1 度拉糖肽的结构特点及作用机制

度拉糖肽适用于成人2 型糖尿病患者的血糖控制，与人类具有90%的同源性，属于基因融合蛋白。该药物是由具有二肽基肽酶抑制作用GLP-1 类似物的羧基端（C 端）与经过修饰的IgG4-Fc 的氨基端（N 端）通过小肽分子连接而成。GLP-1 类似物是该药物的核心部分，可以激活GLP-1 受体，从而促进胰岛素的分泌。并将GLP-1 第36 位上的精氨酸，替换为甘氨酸，使其可以抵抗二肽基肽酶-4 的降解。将IgG4 片段的第234 位苯丙氨酸、235 位亮氨酸进行取代，是为了减少与高亲和力的Fc 受体的相互作用，将228 位丝氨酸进行取代，是为了消除半抗体的形成，在结构的改造修饰中，还将IgG4-Fc 的C端的赖氨酸去除[5 26-27]。该结构可以降低肾脏的清除以及延长药物的作用时间，并且IgG4 的细胞介导免疫原性低，从而降低过敏反应的发生。与胰岛素一样，度拉糖肽通过皮下注射方式给药。通过分子的结构改造，延缓了度拉糖肽的吸收，减慢了其清除速率。由于其是融合蛋白，相对分子质量比较大，延缓了在肾脏的清除，半衰期高达4.7 d，药物的血浆峰值浓度48 h，因此使得该药物可以每周注射用一次，在给药2～4 周以后达到稳态血药浓度。在肝功能不全或轻中度肾损伤的患者中不需要调整剂量[28]。

2 临床有效性研究

2.1 对于糖化血红蛋白的影响

Gentilella 等[29]分析了与其他的降糖药物相比，度拉糖肽对于糖化血红蛋白（HbA1c）的影响。该作者对AWARD-1、AWARD-5、AWARD-6 3 个研究进行了对比分析。结果发现在所有的治疗组中，患者HbA1c 的水平均有所改善，而且基线值较高的患者HbA1c 降低的幅度更大。使用度拉糖肽1.5 mg的患者与使用利拉鲁肽1.8 mg 患者的HbA1c 的平均下降幅度相似。而使用度拉糖肽1.5 mg 的患者比使用艾塞那肽或西格列汀患者的HbA1c 值下降幅度更大。与西格列汀相比，随着HbA1c 基线水平的升高，使用度拉糖肽患者的HbA1c 值下降幅度逐渐增大。这些研究结果表明度拉糖肽可以广泛用于各种HbA1c 范围的2 型糖尿病患者，包括血糖水平控制较差的患者。Umpierrez 等[30]研究度拉糖肽对于2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白的影响。该研究结果显示患者在使用度拉糖肽6 个月后（每周使用剂量是1.5 mg），HbA1c 值平均下降1.3%，分析数据显示主要是通过降低空腹血糖以及餐后血糖的水平使患者的HbA1c 值整体水平下降。

2.2 对于2 型糖尿病患者的肾脏保护

在AWARD-7 研究[31]中，纳入了577 名中–重度肾损伤的2 型糖尿病患者，以甘精胰岛素作为对照组。研究发现在治疗到26 周以及52 周时，度拉糖肽除了可以减轻糖尿病患者的体质量和低血糖事件发生率比较低以外，更重要的是，其还可以显著降低患者的肾小球滤过率（eGFR），也可以降低尿蛋白水平，并且这些实验结果在尿蛋白水平较高的糖尿病患者身上较为显著，提示该药物可对这一类患者提供有效的治疗方法。

Gerstein 等[32]针对度拉糖肽对于2 型糖尿病患者的肾脏影响做了一项随机对照试验。经过两年的临床研究发现，在随访期间，度拉糖肽组患者的尿白蛋白肌酐比安慰剂组数值较低。与安慰剂组[2 型糖尿病中年患者的平均eGFR是77 mL/(min·1.73 m2)，尿蛋白的患者数占35%]相比，对于患2 型糖尿病平均5.4 年的患者来说，每周使用1.5 mg 的度拉糖肽可以明显降低肾损害的发生。

2.3 对于体质量的影响

Shi 等[33]对度拉糖肽对于中国2 型糖尿病患者的影响做了随机双盲对照试验。使用格列美脲作为对照组，在为期26 周的临床试验中发现，与治疗之初相比，0.75、1.5 mg 度拉糖肽组患者的体质量水平均有所下降，而格列美脲组患者的体质量有所上升。具体的数据分别为度拉糖肽1.5 mg 组患者的体质量下降了1.5 kg，0.75 mg 组患者的体质量下降了1.0 kg，格列美脲组患者体质量增长了0.9 kg，3 组数据的标准方差为0.2。在一项为期52 周的Ⅲ期临床试验中，Wang等[34]共纳入774 名2 型糖尿病的患者，随机分为3 个组，即度拉糖肽0.75、1.5 mg 组以及甘精胰岛素组。研究发现，在26 周的时候，与治疗之初相比，1.5 mg度拉糖肽组患者的体质量下降了1.47 kg，0.75mg度拉糖肽组患者的体质量下降了0.88 kg，而甘精胰岛素组患者的体质量增加了0.97 kg，3 组数据的标准方差为0.197，甘精胰岛素组与度拉糖肽组的数据具有统计学差异（P＜0.001）。而在52 周的时候，出现了类似的实验结果。

3 相关不良反应

3.1 肝脏毒性

Patel 等[35]曾经报道了1 例由于度拉糖肽引起的肝毒性。1 名患有丙型肝炎及2 型糖尿病的患者，由于深色尿以及瘙痒症状入院。入院查AST 141 U/L，ALT 为191 U/L，总胆红素8.3 mg/dL，直接胆红素7.2 mg/dL，丙型肝炎RNA 病毒载量1 410 000 国际单位/mL。无黄疸酗酒史。患者在发病前2 个月使用度拉糖肽治疗糖尿病，无其他明显肝酶升高的原因，肝脏病理显示中度门脉炎性浸润，轻度胆管损伤，肝区胆汁淤积，可观察到药物或毒性肝损伤，但无活动性病毒性肝炎的证据。主治医生考虑到其临床表现以及用药时间，判断是由于度拉糖肽引起的药物性肝损伤，于是，患者停止使用度拉糖肽，换用新的降糖药物进行治疗。在接下来的3 个月里，其肝酶指标逐渐下降，并恢复正常，同时瘙痒症状也得到了缓解。最后，使用Roussel Uclaf 因果关系评估方法进行评估，结果显示可能是使用度拉糖肽导致肝脏损伤。

3.2 导致脑部静脉血栓

Rajput 等[36]报道1 例由于使用度拉糖肽引起的脑部静脉血栓的不良反应。1 名52 岁的糖尿病患者由于视力模糊及头痛3 d 就诊。询问病史知，其服用二甲双胍1 000 mg/d，每周注射度拉糖肽1.5 mg。度拉糖肽使用剂量初始是每周0.75 mg，3 周前增加至1.5 mg（使用度拉糖肽2 周以后），在使用该药物以后，有轻微的恶心呕吐。该患者无高血压、癫痫、中风等慢性病史，也无家族史。入院后，患者已脱水，脉搏106 次/min，血压为94/58 mmHg（1mmHg＝133 Pa）。糖尿病患者本身容易出现脱水、高渗等不良反应，并同时伴有血小板、白细胞功能改变和血脂异常，易导致血管内皮的损伤。在血糖控制不佳的情况下，这些因素均容易导致血栓的形成。医生分析诱发静脉血栓的原因有很多，其中之一是患者出现恶心呕吐之前，出现过血糖控制不佳，甚至糖尿病酮症。临床医生对于血栓形成原因进行了筛查，并通过实验室检查，进一步排除病因。最后推断，诱发脑静脉血栓形成的因素是由于使用度拉糖肽以后出现恶心和呕吐而引起的脱水。

3.3 胃肠道方面的不良反应

恶心呕吐等胃肠道反应是GLP-1 受体激动剂的常见不良反应，度拉糖肽同样也存在。Yoo 等[37]对234 名使用度拉糖肽的患者进行了回顾性的分析研究。经过分析发现，在使用度拉糖肽的第1 个月里，最常见的不良反应是胃肠道反应， 包括恶心（26.4%）和腹泻（5.8%）。然而，随着使用时间的延长，不良反应的发生率逐渐降低，在使用6 个月以后，最常见的不良反应是恶心（2.9%）、腹泻（1.7%），发生频率降低幅度较大。在一项18 周的随机双盲对照试验中发现[38]，患者在使用度拉糖肽以后出现恶心情况的发生率与度拉糖肽的使用剂量呈现正相关，安慰剂组为4.9%，度拉糖肽1.5、3.0、4.5 mg 组的分别为22.2%、24.1%、30.3%，但是很少有患者因为胃肠道的不良反应而出现停药的情况。而在使用度拉糖肽的最初6 周里，0.75 mg 剂量组患者的胃肠道不良反应发生率最低。

4 结语

目前，2 型糖尿病具体的患病机制尚未明确。近年，开发研究长效的GLP-1 类似物成为降糖领域的研究热点[5]。通过研究分析发现度拉糖肽是一种相对安全且有效的治疗2 型糖尿病的药物。该药物每周一次的使用方法使患者具有较好的依从性，并且可以提高患者的生活质量，有利于延缓糖尿病患者的病情进展。

参考文献

[1] Lei J Sockolow P Guan P et al. A comparison of electronic health records at two major Peking University

Hospitals in China to United States meaningful use 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第35 卷 第1 期 2020 年1 月·187·objectives [J]. BMC Med Inform Decis Mak 2013 13: 96.

[2] Xu Y Wang L He J et al. Prevalence and control ofdiabetes in Chinese adults [J]. JAMA 2013 310(9): 948-959.

[3] Reversing the rising tide of diabetes in China [J]. Lancet 2016 388(10060): 2566.

[4] Fan H Bhurke S Jia G et al. Differences and similarities in diabetes research between China and the USA [J]. Int J Environ Res Public Health 2019 16(16): E2989.

[5] 陈培幸 肖拥军 曹春来 等. 2 型糖尿病治疗新药—度拉糖肽研究进展 [J]. 现代医药卫生 2014 30(21):

3247-3249.

[6] 吴桂堂 秦 伟 王海久. 胰高血糖素样肽1 研究进展[J]. 医学综述 2011 17(21): 3236-3240.

[7] Gregg E W Li Y Wang J et al. Changes in diabetesrelatedcomplications in the United States 1990-2010 [J].N Engl J Med 2014 370(16): 1514-1523.

[8] Emerging Risk Factors Collaboration Di Angelantonio E Kaptoge S et al. Association of cardiometabolic multimorbidity with mortality [J]. JAMA 2015 314(1): 52-60.

[9] Shah A D Langenberg C Rapsomaniki E et al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a

cohort study in 1.9 million people [J]. Lancet Diabetes Endocrinol 2015 3(2): 105-113.

[10] Cefalu W T Kaul S Gerstein H C et al. Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? Reflections from a Diabetes Care Editors’ Expert Forum [J]. Diabetes Care 2018 41(1): 14-31.

[11] Marso S P Daniels G H Brown Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [J]. N Engl J Med 2016 375: 311-322.

[12] Meloni A R DeYoung M B Lowe C et al. GLP-1 receptor activated insulin secretion from pancreatic β-cells: mechanism and glucose dependence [J]. DiabetesObes Metab 2013 15(1): 15-27.

[13] Baggio L L Drucker D J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP [J]. Gastroenterology 2007 132(6): 2131-2157.

[14] Hui H Wright C Perfetti R. Glucagon-like peptide 1 induces differentiation of islet duodenal homeobox-1-

positive pancreatic ductal cells into insulin-secreting cell [J]. Diabetes 2001 50(4): 785-796.

[15] Garber A J. Incretin-based therapies in the management of type 2 diabetes: rationale and reality in a managed care setting [J]. Am J Manag Care 2010 16(suppl): S187-S194.

[16] Hinnen D. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists for type 2 diabetes [J]. Diabetes Spectr 2017 30(3): 202-210.

[17] Sadhu A R Schwartz S S Herman M E. The rationale for the use of incretins in the management of new-onset diabetes after transplantation (NODAT) [J]. Endocr Pract 2015 21(7): 814-822.

[18] Cariou B Bernard C Cantarovich D. Liraglutide in

whole-pancreas transplant patients with impaired glucose homeostasis: a case series [J]. Diabetes Metab 2015 41(3): 252-257.

[19] Vilsbøll T Agersø H Krarup T et al. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects [J]. J Ciln Endocrinol Metab 2003 88(1): 220-224.

[20] Sharma D Verma S Vaidya S et al. Recent updates on GLP-1 agonists: current advancements & challenges [J].Biomed Pharmacother 2018 108: 952-962.

[21] Deacon C F Johnsen A H Holst J J. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo [J]. Clin Endocrinol Metab 1995 80(3): 952-957.

[22] Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee Cheng A Y. Canadian diabetes association 2013 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada [J]. Can J Diabetes 2013 37(Suppl 1): S291-S360.

[23] Inzucchi S E Bergenstal R M Buse J B et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centred approach. Update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes [J]. Diabetologia 2015 58(3): 429-442.

[24] Schwartz S DeFronzo R A. The use of non-insulin antidiabetic agents to improve glycemia without hypoglycemia in the hospital setting: focus on incretins [J]. Curr Diab Rep 2014 14(3): 466.

[25] Tran S Retnakaran R Zinman B et al. Efficacy of glucagonlike peptide-1 receptor agonists compared to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the management of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials [J]. Diabetes Obes Metab 2018 20(Suppl 1): 68-76.

[26] Glaesner W Vick A M Millican R et al. Engineering and characterization of the long-acting glucagon-like peptide-1 analogue LY2189265 an Fc fusion protein [J]. Diabetes Metab Res Rev 2010 26(4): 287-296.

[27] Jimenez-Solem E Rasmussen M H Christensen M et al.

Dulaglutide a long-acting GLP-1 analog fused with an Fcantibody fragment for the potential treatment of type 2 diabetes [J]. Cur Opin Mol Ther 2010 12(6): 790-797.

[28] Dulaglutide [J]. Aust Prescr 2018 41(5): 166-168. 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第35 卷 第1 期 2020 年1 月·188·

[29] Gentilella R Romera I Nicolay C et al. Change in HbA1c across the baseline HbA1c range in type 2 diabetes patients receiving once-weekly dulaglutide versus other incretin agents [J]. Diabetes Ther 2019 10(3): 1113-1125.

[30] Umpierrez G Pantalone K M Atisso C M et al. Relative contribution of basal and postprandial hyperglycaemia stratified by HbA1c categories before and after treatment intensification with dulaglutide [J]. Diabetes Obes Metab 2019 21(6): 1365-1372.

[31] Sorensen C M Holst J J. Renoprotective effects of dulaglutide in patients with T2DM and CKD [J]. Nat Rev Nephrol 2018 14(11): 659-660.

[32] Gerstein H C Colhoun H M Dagenais G R et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised placebo-controlled trial [J]. Lancet 2019 394(10193):131-138.

[33] Shi L X Liu X M Shi Y Q et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy compared with glimepiride in Chinese patients with type 2 diabetes: post-hoc analyses of a randomized double-blind phase III study [J]. J Diabetes Investig 2019 doi: 10.1111/jdi.13075.

[34] Wang W Nevárez L Filippova E et al. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in mainly Asian patients with type 2 diabetes mellitus on metformin and/or a sulphonylurea: A 52-week open-label randomized phase III trial [J]. Diabetes Obes Metab 2019 21(2): 234-243.

[35] Patel A V Jotwani P M Lee T P. Drug-induced liver injury due to dulaglutide use [J]. Am J Ther 2019 26(5):620-622.

[36] Rajput R Pathak V Yadav P K et al. Dulaglutide-induced cerebral venous thrombosis in a patient with type 2 diabetes mellitus [J]. BMJ Case Rep 2018 2018: bcr-2018-226346.

[37] Yoo J H Cho Y K Lee J et al. Clinical efficacy and parameters affecting the response to dulaglutide treatment in patients with type 2 diabetes: a retrospective real-world data study [J]. Diabetes Ther 2019 10(4):1453-1463.

[38] Frias J P Wynne A G Matyjaszek-Matuszek B et al. Efficacy and safety of an expanded dulaglutide dose range: a phase 2 placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes using metformin [J]. Diabetes Obes Metab 2019 21(9): 2048-2057