两岁儿童突然不怎么吃是什么原因（孩子2岁以后突然能吃）
两岁儿童突然不怎么吃是什么原因（孩子2岁以后突然能吃）典型临床症状：新生儿及婴儿期肌张力低下，吸吮无力，喂养困难、哭声微弱、发育迟缓、性腺低下；伴（或不伴）有特殊的外观：前额窄凸、长头、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下垂、小手小脚、男童大多数隐睾；1至3岁后食欲旺盛无法控制食欲，缺少饱腹感，有强烈的索食行为，导致体重快速增加，造成威胁生命的肥胖；6岁前发展迟缓，轻到中度智障，易暴怒、顽固、对抗、爱争辩、敌对的、爱说谎，一辈子需在监管下生活。 Prader-Willi Syndrome，简称PWS，俗称小胖威利综合征。因缺少15号染色体上一组基因的表达，引起复杂的表现，影响包括食欲、发育、代谢、认知和行为等身体的各个方面。作者：Daniel J Driscoll Jennifer L Miller Stuart Schwartz Suzanne BCassidy翻译：王海林（上海洋洋爸）什么是小胖威利综合征？
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小胖威利综合征的临床表现及鉴别诊断原文： GeneReviews® 2016 年2 月更新的Prader-Willi Syndrome 中的Clinical Description 一节
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/
作者：Daniel J Driscoll Jennifer L Miller Stuart Schwartz Suzanne BCassidy
翻译：王海林（上海洋洋爸）
什么是小胖威利综合征？
Prader-Willi Syndrome，简称PWS，俗称小胖威利综合征。因缺少15号染色体上一组基因的表达，引起复杂的表现，影响包括食欲、发育、代谢、认知和行为等身体的各个方面。
典型临床症状：新生儿及婴儿期肌张力低下，吸吮无力，喂养困难、哭声微弱、发育迟缓、性腺低下；伴（或不伴）有特殊的外观：前额窄凸、长头、杏仁眼、小嘴、薄上唇、嘴角下垂、小手小脚、男童大多数隐睾；1至3岁后食欲旺盛无法控制食欲，缺少饱腹感，有强烈的索食行为，导致体重快速增加，造成威胁生命的肥胖；6岁前发展迟缓，轻到中度智障，易暴怒、顽固、对抗、爱争辩、敌对的、爱说谎，一辈子需在监管下生活。
发病率为1/12000～15000，发病机理尚不清楚，临床极易误诊。如有上述症状，可做基因检测（甲基化PCR或MLPA）。
肌张力低
婴儿期普遍存在肌张力低下，从而引起运动少和较少自发唤醒的嗜睡、哭声弱、以及反应差包括吮吸功能弱。肌张力低为中枢性，在诊断时，包括肌肉活检在内的神经肌肉检查通常结果正常或者仅显示非特异性的废用。
吮吸差、嗜睡和食欲差会造成婴儿早期的发育迟滞，通常需要数周至数月的鼻饲管或者特殊奶嘴喂养。当孩子可以从杯子喝水或者进食固体时，会有一段时期近乎正常的饮食行为。
肌张力低会随时间而改善。成年仍然会有轻度的肌张力低、较低的肌肉含量和肌张力。
发育迟缓
运动发育迟缓存在于 90%-100%的 小胖威利儿童，平均在正常年龄的两倍时间达到早期发育里程碑（例如，12 个月会坐、24 个月会走）。语言发育里程碑通常也较晚。测试表明，大多数小胖威利患者属于轻度智力障碍的范围（平均IQ：60～70），大约40%在临界智力障碍或者正常较低智力范围，约20%属于中等智力障碍。不论测出的智商高低，绝大多数小胖威利儿童表现出严重的学习障碍和相较其智力能力较差的学习成绩。虽然一小部分小胖威利患者有严重的语言发育缺陷，但对大多数患者来讲语言能力相对较强。根据作者的经验，小部分小胖威利患者能够进入大学并完成学业。
性腺机能减退
不论男女，都存在性腺机能减退，表现为生殖器发育不全、青春期发育不全、和绝大多数不能生育。在出生时即可表现出生殖器发育不全，并终生存在。
• 男性：阴茎可能较小，最典型的特征为阴囊较小、发育不良、褶皱少及颜色浅。约80%-90%的男性存在单侧或者双侧隐睾。
• 女性：生殖器发育不全常被忽略；但是通常从出生起，大小阴唇和阴蒂就较小。
性腺机能减退通常与血清促性腺激素浓度低有关，并会引起青春期发育不全、推迟以及有时紊乱。
约15%-20%会发生肾上腺功能早熟。一般不能生育，虽然有过几例女性生育的报道。虽然长期以来一直认为小胖威利的性机能减退是源于下丘脑，近期的一些研究提示下丘脑和原发性性腺不全都在起作用，结论很大程度上是基于没有低促性腺素症以及一些患者异常低的抑制素B 水平。
在一项针对84 个小胖威利患者（50%男，50%女，年龄2-35 岁）的研究中，有以下发现：
• 男。100%隐睾，76%小睾丸，69%阴囊发育不良。
• 女。76%小阴唇和/或阴蒂发育不全，56%原发性闭经，44 岁以上自发初潮（大多数量较少）。
• 所有性别。14%阴毛早发育，3.5%性早熟(1 男，2 女)。
食欲和肥胖
与长期以来认为 小胖威利只有两个完全不同的营养阶段（发育迟滞之后为食欲旺盛并引起肥胖）不同，一项多中心研究发现营养阶段之间的过渡阶段更为复杂，典型的小胖威利患者在成长过程中会出现7 个不同的营养阶段。
小胖威利患者的暴食据信是由于下丘脑引起的缺少饱腹感。觅食行为，包括寻找和储藏食物、进食不能食用的东西、偷食物或者偷钱买食物很常见。大多数情况下，胃部排空延迟，呕吐罕见。这些行为以及较少的总热量需求引起肥胖。总热量需求减少是由于和正常人相比较少的运动和瘦体重（主要是肌肉）造成的静息能量消耗减少。在所有性别的小胖威利患者中，肥胖主要是向心性的（腹部、臀部和大腿）。有趣的是，小胖威利肥胖个体的内脏脂肪含量比相应肥胖程度预期的要少。肥胖及其并发症是疾病和死亡的主要原因。
几个独立的研究小组发现有暴食表现的小胖威利年长儿童和成年的生长激素释放肽（ghrelin）水平在饭前和饭后都明显升高。生长激素释放肽是一种有效的循环促进食欲激素，主要在胃部产生。
循环生长激素释放肽水平在禁食之后升高，进食之后降低。这种引起食欲的效果通过下丘脑的食欲调节通路起作用。非小胖威利的肥胖个体的生长激素释放肽水平较体瘦对照组低，并且随年龄降低。
一项针对9 例没有暴食行为的小胖威利儿童（年龄17-60 个月）的小规模研究发现循环生长激素释放肽水平同8 例BMI、年龄和性别匹配的对照组相似。与此相反，在两个更大规模和较年轻小胖威利儿童和少年为研究对象的的研究表明，生长激素释放肽水平在任何年龄与对照组比较都显著提高。事实上，小胖威利中最高的生长激素释放肽水平是在年龄最小的儿童中发现。所以，在这两项大型研究中，高生长激素释放肽水平的出现远早于PWS 肥胖和食欲增加的发生。而且，几个研究小组也发现在小胖威利中降低生长激素释放肽到正常水平并不会影响体重、食欲和暴食患者的饮食行为。目前，没有明确的哪种激素异常可以解释过度饮食，小胖威利患者的过度饮食的新陈代谢相关性也不明确。
内分泌
高达 25%的成年 小胖威利患者（尤其是严重肥胖者）患有 2 型糖尿病，平均发病年龄为 20岁。
在过去15 年中，较早的诊断和对父母的宣教、生长激素治疗以及针对小胖威利的团体之家的出现减少了病态肥胖的发生（结果也减少了2 型糖尿病）。
高至20%的小胖威利患者患有中枢性甲状腺机能减退，表现为促甲状腺激素（TSH）值正常、游离甲状腺素（FT4）水平较低。平均诊断和治疗的年龄在2 岁。
在一项研究中，隔夜单剂量美替拉酮激发试验（overnight single-dose metyrapone tests）显示60%的小胖威利儿童患有中枢性肾上腺功能减退（CAI），该结果提示CAI 可能是小胖威利人群较高猝死率的原因。已知使用生长激素治疗会加速皮质醇的外周代谢，从而在早期肾上腺功能减退患者中可诱发肾上腺危象。这可能可以解释小胖威利患者在开始生长激素治疗时猝死和CAI 之间的关联。但是，后续研究发现在低剂量和高剂量促肾上腺皮质激素（synacthen）激发测试以及胰岛素耐受实验中为正常的皮质醇反应；因此，目前对于CAI 是否为小胖威利患者猝死的真实原因仍然不明确，内分泌医生对于是否需要对所有小胖威利患者还是只对那些有肾上腺功能低下症状的患者进行CAI 评估没有共识。
睡眠异常
包括 REM（快速动眼）睡眠期减少、睡眠结构改变、血氧饱和度下降、以及中枢性和阻塞性呼吸暂停。研究显示脑脊髓液中低食欲素/下丘脑泌素（orexin / hypocretin）水平低，脚桥被盖核（pedunculo-pontinetegmental nucleus）中乙酰胆碱能神经元较少，所以原发性下丘脑机能障碍被认为是睡眠微结构改变和睡眠换气异常的原因。一些小胖威利患者会有过多的日间睡眠，类似发作性睡病（narcolepsy），迅速进入快速动眼睡眠期（REM），非REM 睡眠不稳定状态降低。
行为
约70%-90%的 小胖威利患者在儿童早期明显表现出脾气暴躁、固执、控制和操纵行为、强迫和难接受日常生活的改变为特征的行为方式。
• 许多行为特征提示自闭症；一项研究显示59 名小胖威利患者中的19%满足自闭症的诊断标准；而在年龄、性别和智商匹配的对照组中，这一比例是15%。
• 另一项针对58 名小胖威利儿童的研究显示，注意缺陷/多动症症状和固执常见并且发生较早。
• 这种行为异常随着年龄和体重指数（BMI）增加，虽然在年长成年中显著减少。
• 10%-20%的小胖威利患者在青年期显现出精神疾病，在单亲二体类型（UPD）中更常见。
• 行为问题和精神问题尤其影响青少年和成年的生活质量。
生长
身材矮小，如果在儿童期不明显，在没有生长激素干预的情况下，在十几岁的时候基本上都存在，缺少青春期发育导致平均最终身高男155 厘米，女148 厘米。手和脚生长缓慢，通常在10 岁时小于第5 个百分位点，成年女性平均脚尺寸为20.3 厘米，成年男性平均脚尺寸22.3厘米。已有未接受和接受生长激素治疗的小胖威利婴儿和儿童的生长曲线发表。
至少15 项研究的数据（涉及总共超过300 名小胖威利患者）表明小胖威利患者生长激素分泌减少。在成年小胖威利患者中也发现生长激素缺乏。
体态异常
特殊面部特征（前额较窄、杏仁眼、窄鼻梁、上唇薄、嘴角朝下）在出生时可能出现或不出现，随时间而逐渐明显。
毛发、眼睛和皮肤色素减退常见于缺失类型患者，因其缺少一个拷贝的OCA2 基因。
眼科问题
斜视见于 60%-70%的患者。
骨骼
约10%-20%存在髋关节发育不良。由于骨质减少和骨质疏松较多，骨折的风险较高。
脊柱侧凸，存在于40%-80%的患者，发病年龄和严重程度差别较大。
其他
以下发病率增加：
• 反复呼吸道感染的可能性（≤50%的患者）
• 下肢水肿和溃疡（尤其在肥胖患者中）
• 皮肤抓挠
• 温度感知变化
• 唾液减少
• 高呕吐阈值
• 癫痫（10%-20%）
发病率和死亡率
由于肥胖及其并发症的原因，小胖威利的死亡率和智力障碍对照组相比要高。基于一项人群的研究（2002 年）估计死亡率在每年3%，而2015 年的一项针对同一人群的研究显示，由于更好的治疗措施，死亡率降至每年1.25%。呼吸道疾病和其他发热疾病是儿童最常见的死亡原因，与肥胖相关的心血管问题和胃部原因或者睡眠呼吸暂停是成年最常见的死亡原因。其他死亡原因包括糖尿病、血栓静脉炎和皮肤问题(例如慢性水肿、皮肤抓挠引起的感染)。
据报道，有些患者因呼吸道或者胃肠道感染而引起意外死亡；这当中，3 例死亡被发现有小的肾上腺，虽然这并不常见。在检查过的患者中有60%患有中枢性肾上腺功能不全（CAI），提示CAI可能为其中一些意外和突然死亡的原因。其他研究没有发现小胖威利中的CAI 高发病率。
一些小胖威利患者会发生急性胃胀气和坏死，尤其那些曾经肥胖的瘦的小胖威利在暴食之后。因为高的疼痛阈值，可能无法发现这些病症，所以可能是致命的。
噎塞，尤其是因为热狗，据报道是小胖威利患者死亡中约8%的原因。
近年来，几例在开始生长激素治疗数月后死亡的报道，引发了对于生长激素治疗可能会引起意外死亡的担忧。这几例报道的死亡绝大多数是肥胖患者，之前就存在呼吸道疾病或者心脏病，有上呼吸道梗阻以及未纠正的扁桃体和腺样体肥大。在一个医药公司的数据库，675 名接受生长激素治疗的儿童有5 名因为呼吸问题突然死亡。在另一项研究中，接受和没有接受生长激素治疗的小胖威利患者的死亡率没有差别。一项关于英国某个地区小胖威利综合征自然发展过程的研究发现，小胖威利患者的总体死亡率在没有生长激素治疗的情况下可高达每年3%。所以，目前并不明确生长激素治疗和意外死亡之间的关系。但是，推荐在开始生长激素治疗之前和开始4 到6 周之后各进行一次睡眠评估，以确保生长激素治疗没有引起或者加重睡眠呼吸紊乱。一项48 名生长激素治疗小胖威利儿童的长期研究表明，生长激素治疗的益处远远大于可能的风险。
神经成像
在一项研究中，所有 20名小胖威利患者均显示有脑部异常，而在 21 个患者的兄弟姐妹和16 个早期肥胖但没有小胖威利综合征的人中没有发现这些异常。都有脑室扩大；50%有顶叶-枕叶脑组织体积缩小；60%有脑侧裂多小脑回；65%有岛叶关闭不完全。另一项研究显示，部分小胖威利患者的脑白质损伤。一项91 名小胖威利患者的脑核磁共振研究显示，49%有脑垂体高度减少，67%有一定的神经放射异常。这些异常的可能影响未知。
小胖威利综合征的鉴别诊断原文： GeneReviews® 2016 年2 月更新的Prader-Willi Syndrome 中的Differential Diagnosis 一节
原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1330/
作者：Daniel J Driscoll Jennifer L Miller Stuart Schwartz Suzanne BCassidy
翻译：王海林（上海洋洋爸）
许多疾病会和小胖威利综合征的部分表型相似。
颅咽管瘤（craniopharyngioma）及其治疗的结果同小胖威利综合征最为相似。下丘脑损害能引起小胖威利综合征的大多数特征，尤其是颅咽管瘤发生在年龄较小的时候。病史能够鉴别颅咽管瘤和小胖威利综合征，如不确定，可用DNA 甲基化分析。
食欲亢进性身材矮小（Hyperphagic short stature， HSS）是一种与社会心理压力有关的后天获得性疾病，表现包括生长激素不足、食欲亢进以及轻度学习障碍。病史能够与小胖威利综合征鉴别，如不确定，可用DNA甲基化分析。
婴儿期肌张力减退可在下列疾病中发现：
- 新生儿败血症
- 中枢神经系统抑郁症
- 先天性强直性肌营养不良1 型，特征为出生时肌张力低和严重的全面的衰弱，经常会有呼吸机能不全及早期死亡；通常智力低下。该病是因DMPK 基因中的一个CTG 三核苷酸重复扩增引起的。
- 几种肌肉和神经疾病，包括一些脊髓性肌萎缩（SMA）。在这些情况下，可能会有较差的呼吸运作，该症状在小胖威利综合征中罕见。通常分子基因测试、EMG/NCV、及/或肌肉活检来鉴别这些疾病。
- 安格尔曼综合征（Angelman syndrome，AS），典型特征为严重的发育迟缓和智力障碍、严重的语言缺陷、步态失调及/或四肢振颤、以及独特的不合适的快乐举止包括经常性的笑和兴奋。小头症和癫痫很常见。 AS 是因缺少母源UBE3A 基因的表达或功能引起的，通过15 号染色体的DNA 甲基化分析可以确诊75―80%的AS 患者。在婴儿期，肌张力低可能是AS 唯一的表现。AS患者缺少小胖威利患者特征性的吮吸问题、性机能减退和特殊面容。
- 脆性X 染色体综合征（fragile X syndrome） 特征为男性患者中等智力障碍，女性患者轻度智力障碍。男性可能会有特殊外貌（大头、长脸、突出的前额和下巴、凸出的耳朵）、结缔组织症状（关节松弛）、以及巨大睾丸（青春期后）。行为异常常见，有时包括自闭谱系症。脆性X 染色体综合征的诊断依靠检测FMR1 基因的变化：包含三核苷酸重复序列的扩增和不正常的基因甲基化。婴儿期，肌张力低可能是唯一的症状。患者缺少小胖威利综合征特征性的吮吸问题、性机能发育不全以及特殊面容。
发育迟缓/智力障碍以及肥胖（有或没有性机能发育不全）在以下疾病中可见：
- 安格尔曼综合征（Angelman syndrome AS）：由父源UPD 引起的AS 常会有较高的BMI。在一项大样本研究中发现，超过70%的患者存在超重，超过40%的患者存在肥胖。
- 脆性X 染色体综合征：一部分会有类小胖威利综合征的表型，包括食欲过盛和肥胖。
- 14 号染色体母源单亲二体（UPD）：也包括胎儿期生长迟缓、喂养困难、身材矮小和青春期早熟的症状。
- 奥尔布赖特遗传性骨发育不全（Albright hereditary osteodystrophy）也会引起身材矮小，但是不会有肌张力低，并有不同的特殊面容（圆脸）。可通过测量Gs 蛋白偶联受体（Gs receptor-coupling protein）来诊断。
- Bardet-Beidl 综合征（Bardet-Beidl syndrome，BBS）：特征为视锥-视杆细胞营养不良、躯干肥胖、外侧多指（趾）、认知障碍、男性低促性腺素性功能减退、复杂的女性泌尿生殖器畸形、以及肾脏机能障碍。BBS 患者拥有与小胖威利患者不同的面部特征。通常为常染色体隐性遗传，虽然有低于10%的患者有复杂的遗传方式。
- Cohen 综合征，特征为婴儿期和儿童期发育迟滞、十几岁时躯干肥胖、早期开始的肌张力低和发育迟缓、在一岁之内出现小头畸形、中度到严重精神运动障碍、进行性视网膜脉络膜营养不良和高度近视、多数有中性粒细胞减少并会发生经常性感染，部分有口腔溃疡，快乐天性，关节过度伸展，与小胖威利综合征不同的特殊面容。Cohen 综合征是由VPS13B 基因的致病变异引起的，为常染色体隐性遗传。
- Borjeson-Forssman-Lehmann 综合征：见于男性，特征为严认知缺陷、癫痫、代谢减退、明显的肥胖、性腺机能减退、婴儿期肌张力低和发育迟滞、以及身材矮小。可以通过智力缺陷严重程度、存在眼球振颤、以及特殊面容（突出的眉骨、上眼睑下垂、眼窝深陷）同小胖威利综合征区分。病因为PHF6 基因的致病变异。遗传与X 染色体相关。表现出该病症状的杂合性女性存在X 染色体失活偏移或者包含PHG6 的基因组缺失。
- Alstrom 综合征，特征为视锥-视杆细胞营养不良、早期开始的肥胖、进行性感觉神经性听觉障碍、扩张性心肌病（>60%）、与黑棘皮症相关的胰岛素阻抗综合征/2 型糖尿病、以及发育迟缓（~ 50%）。其他内分泌异常包括甲状腺机能减退和男性低促性腺素性功能减退。女性在十几岁后期会出现不同程度的以逼尿肌-尿道共济失调为特征的泌尿科疾病。ALMS1 基因的致病变异存在于约70%~80%的北欧后裔患者，以及约40%的全球患者。
有相似表型的细胞遗传异常包括：
- 在6q16.2 中间缺失（包含SIM1 基因）的患者中确认一种“类小胖威利综合征表型”的肥胖综合征。这种缺失在之前的肥胖综合中至少报道过5 例，以及一例重复。而且，在严重肥胖的患者中也发现有SIM1 基因本身的致病变异。
- 有数例和小胖威利综合征类似表型的1p36 缺失报道；症状包括肌张力低、发育迟缓、肥胖、食欲亢进以及行为问题。
- 多例报道描述了包含SHB2N1 的16p11.2 缺失，该基因参与瘦蛋白（leptin）和胰岛素的信号传输。
- 其他类小胖威利综合征表型的细胞遗传异常包括dupXq27.2-ter 和del10q26。
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来源：美国PWS协会
翻译：上海洋洋爸
编辑：广东莉莉妈
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