胆道肿瘤良性有多严重（国内晚期胆道恶性肿瘤治疗速览）
胆道肿瘤良性有多严重（国内晚期胆道恶性肿瘤治疗速览）一项评估吉西他滨 顺铂 替吉奥（GCS）对比吉西他滨联合顺铂（GC）治疗不可切除或复发性胆道癌的随机III期临床研究[5]招募了246例患者，结果显示，GCS组的中位OS和1年OS率分别为13.5个月和59.4%，而GC组为12.6个月和53.7%（HR=59.4% ，95%CI，0.60-1.04，P=0.046），中位PFS分别为7.4个月对比5.5个月（HR=0.75，95%CI，0.58-0.97 ，P=0.0015）。不良反应方面两组没有显著差异。故吉西他滨 顺铂 替吉奥在CSCO指南中也作为了II级推荐。对于体能状况良好的患者，也可以考虑三药联合化疗。一项研究吉西他滨 顺铂 白蛋白紫杉醇一线治疗晚期胆道癌的II期临床试验[4]，招募了62名晚期BTC患者，中位随访时间为12.2个月(95%CI，9.4-19.4)。结果显示吉西他滨 顺铂 白蛋白紫杉醇的中位PFS为11.8个月(
作者：Jiaming Tang
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胆道恶性肿瘤(BTC)是一种原发于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，可出现在胆道的任何位置。通常根据其所在的解剖位置分为胆囊癌、肝内胆管癌、肝门部胆管癌和胆管远端癌，每一种类型在临床病理特征、分子特征及治疗等方面都存在一定差异。BTC的恶性程度高，患者的总体预后差，5年生存率非常低，且外科及局部治疗仅限于早期或者病灶相对局限的患者。本文系统回顾了目前国内对晚期BTC治疗现状及背后的相关临床研究。一线治疗
在晚期胆道恶性肿瘤的一线化疗中，主要以吉西他滨、铂类、氟尿嘧啶类和白蛋白紫杉醇这四种化疗药为主。
ABC02研究[1]旨在评估吉西他滨联合顺铂（GC）对比单药吉西他滨（G）在晚期胆道癌一线治疗中的有效性和安全性。研究共入组410例患者，中位随访8.2个月后，结果表明GC组的204例患者中，中位总生存期（OS）为11.7个月，G组的206例患者中，中位OS为8.1个月(HR=0.64，95%CI，0.52-0.80，P<0.001)。GC组中位无进展生存期（PFS）为8.0个月，单药吉西他滨（G）组中位PFS为5.0个月(HR=0.63，95%CI，0.51-0.77 ，P<0.001)。除了顺铂联合吉西他滨组出现更多中性粒细胞减少外，两组不良的反应相似。所以吉西他滨联合顺铂方案在CSCO指南的晚期BTC治疗里仍然是IA类推荐。
JCOG1113/FUGA-BT研究[2]是一项基于GC方案较多导致消化道反应且需要水化处理的背景下，探索吉西他滨联合替吉奥（GS）治疗晚期胆道恶性肿瘤的疗效和安全性。研究共纳入345例患者，结果显示吉西他滨联合替吉奥并不逊于吉西他滨联合顺铂，GS组中位OS为13.4个月，GC组为15.1个月（HR=0.945 ，90%CI，0.78-1.15 ，P = 0.046）。GS组和GC组中位PFS分别为5.8个月对比6.8个月(HR=0.86 ，95%CI，0.70-1.07)，缓解率（RR）分别为32.4%和29.8%。两种方案的耐受性均良好。基于该项研究，CSCO指南推荐吉西他滨联合替吉奥也可作为晚期BTC一线治疗的选择。
Kim等人[3] 研究了奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）对比奥沙利铂联合吉西他滨（GEMOX）作为晚期BCT一线治疗的疗效。114例患者随机接受了GEMOX方案治疗，108例患者随机接受了XELOX方案治疗。结果显示GEMOX组的中位PFS为5.3个月，XELOX组为5.8个月。GEMOX组6个月PFS率为44.5%，XELOX组为46.7%（95%CI，12%-16%）。奥沙利铂和卡培他滨也被CSCO指南推荐作为晚期BTC的一线治疗。
对于体能状况良好的患者，也可以考虑三药联合化疗。一项研究吉西他滨 顺铂 白蛋白紫杉醇一线治疗晚期胆道癌的II期临床试验[4]，招募了62名晚期BTC患者，中位随访时间为12.2个月(95%CI，9.4-19.4)。结果显示吉西他滨 顺铂 白蛋白紫杉醇的中位PFS为11.8个月(95%CI，6.0-15.6)。部分缓解率(PRR)为45%，疾病控制率（DCR）为84%。中位OS为19.2个月(95%CI，13.2-NE)。但不良反应方面不容忽视，58%的患者发生3级或以上不良事件，其中最常见的是中性粒细胞减少，发生率为33%（19人）；有9人（16%）因不良事件退出治疗。所以CSCO指南将吉西他滨 顺铂 白蛋白紫杉醇作为晚期BTC的一线治疗的II级专家推荐。
一项评估吉西他滨 顺铂 替吉奥（GCS）对比吉西他滨联合顺铂（GC）治疗不可切除或复发性胆道癌的随机III期临床研究[5]招募了246例患者，结果显示，GCS组的中位OS和1年OS率分别为13.5个月和59.4%，而GC组为12.6个月和53.7%（HR=59.4% ，95%CI，0.60-1.04，P=0.046），中位PFS分别为7.4个月对比5.5个月（HR=0.75，95%CI，0.58-0.97 ，P=0.0015）。不良反应方面两组没有显著差异。故吉西他滨 顺铂 替吉奥在CSCO指南中也作为了II级推荐。
尽管对于NTRK基因融合或者MSI-H/dMMR的BTC患者目前尚无针对性的临床研究，目前的NTRK抑制剂拉罗替尼、恩曲替尼和PD-1单抗帕博利珠单抗的临床研究均为不分瘤种的早期试验，且均为一线之后的后线治疗，但由于临床数据获益良好，CSCO指南作为了II级推荐。
一项由秦叔逵教授牵头开展的卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4或GEMOX系统化疗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）或BTC的多中心II期研究结果显示，入组的32例BTC患者中，数据截止时，中位治疗时间为2.9个月，ORR为9.4%，DCR高达90.6%，中位PFS和中位OS均尚未达到。另外一项卡瑞利珠单抗联合GEMOX用于晚期BTC一线治疗的单臂探索性研究结果显示，入组的36例患者中，有12例（46.15%）达到部分缓解（PR），12例（46.15%）为疾病稳定（SD），仅2例出现了进展，GEMOX联合卡瑞利珠单抗一线治疗BTC在CSCO指南中也作为了II级推荐。纳武利尤单抗单药或联合顺铂 吉西他滨用于转移性BTC的 I 期临床试验中，每个队列纳入30例患者， 单药组纳入一线化疗失败的患者， 联合组纳入先前未接受过化疗的患者。结果显示单药组中位OS为 5.2 个月，中位PFS为1.4个月，30 名患者中有1名达到客观缓解；联合组中位OS为 15.4 个月，中位PFS为4.2个月，30 名患者中有11 名达到了客观缓解。纳武利尤单抗联合GP化疗一线治疗BTC在CSCO指南中也作为了III级推荐。
2021年CSCO指南新增了GEMOX 仑伐替尼 特瑞普利单抗在晚期BTC一线治疗的III级专家推荐。该研究方案是基于在2020 ESMO会议上报告的特瑞普利单抗 仑伐替尼 GEMOX化疗方案治疗晚期肝内胆管癌的单臂、单中心临床试验数据。虽然仅入组了30例肝内胆管癌患者，但ORR 达到了 80%，包括1例完全缓解（CR），DCR更是高达93.3%。2 例患者后续接受了手术切除。6个月OS率为90%，中位OS还未达到，而且耐受性良好。
二线治疗
ABC-06试验是一项探讨FOLFOX化疗 积极症状控制（ASC）对比ASC二线治疗晚期BTC的III期随机对照试验。中位随访时间为21.7个月，ASC组中位OS、6个月OS率、12个月OS率分别为5.3个月、35.5%、11.4%；而ASC mFOLFOX组则分别为6.2个月、50.6%、25.9%。在≥3级不良反应方面，ASC mFOLFOX组仅在疲乏、粒细胞减少方面稍高于ASC组，余无明显差异。所以对于PS≤1的患者，CSCO指南推荐mFOLFOX ACS作为晚期胆道恶性肿瘤二线治疗方案。
XELIRI和FOLFIRI在晚期BTC的二线治疗中表现出的生存获益和良好的耐受性也被当做可供选择的二线方案。
REACHIN研究是瑞戈非尼治疗吉西他滨和铂类化疗后失败的晚期BTC的II期临床研究，入组了66例化疗后失败的晚期BTC患者，按1：1比例随机分配至瑞戈非尼组和安慰剂组。结果显示，瑞戈非尼组的中位PFS和DCR明显优于安慰剂组（3.0个月 vs 1.5个月 70% vs. 33%）。但瑞戈非尼组的中位OS与安慰剂组相比差异无统计学意义（5.3个月 vs 5.1个月 HR=0.49），故作为二线治疗中的II级推荐。
一项旨在评估达拉非尼 曲美替尼（D T）联合治疗BRAF V600E突变的化疗后失败的晚期BTC的II期单臂多中心临床试验，共纳入43例符合要求的患者，中位随访10个月，结果显示有22例获得观察员评估的总体缓解（51%）；20例获得独立审查员评估的总体缓解（47%）。最常见的≥3级不良反应有γ-谷氨酰转移酶升高（12%）。17例发生了严重不良反应，9例发生了治疗相关的严重不良反应，最常见的是发热（8例），无治疗相关死亡的报道。D T的联合方案在BRAF（V600E）突变的BTC患者中显示出良好的疗效，而且安全性可控，在二线治疗中作为CSCO指南今年的新增推荐。
Ivosidenib (AG-120) 是一种具有口服活性的异柠檬酸脱氢酶（IDH1）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。ClarIDHy研究旨在评估Ivosidenib对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效和安全性。结果显示与安慰剂相比，lvosidenib的中位PFS（2.7个月vs 6.9个月，p<0.0001）显著提高，且耐受性良好。
FGFR基因的激活突变、扩增或融合可促使多种恶性肿瘤的发生和发展。BGJ398[6]是一项评估FGFR抑制剂Infigratinib后线治疗FGFR2突变阳性的转移性BTC患者疗效的II期、单臂临床研究。2014年6月23日-2020年3月31日，共105名患者接受了Infigratinib治疗，中位随访10.6个月。结果显示，客观缓解率（ORR）为23.1% (95% CI，15.6-32.2)，有24例获得CR。常见的不良反应有高磷血症、口腔炎、疲劳、和脱发。对于FGFR2基因融合/重排转移性BTC患者II线或以上接受FGFR抑制剂pemigatinib或Infigratinib 治疗获得了今年CSCO的新增推荐。
今年的ASCO会议上公布了LEAP-005研究中胆管癌队列的结果，31位转移性BTC患者接受了仑伐替尼 帕博利珠单抗治疗，其中3名患者获得PR，18位患者评估为SD。DCR达到了68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为 6.1 个月；中位OS为8.6个月，所以仑伐联合帕博利珠单抗写入了今年的CSCO指南。
总结
转移性BTC的治疗取得了比较大的突破，新药和新的联合治疗方案也层出不穷，疗效方面也在不断获益。和其他肿瘤一样，化疗、靶向、免疫、抗血管生成等这一系列药物如何排兵布阵也在不断探索中，期待更多令人惊喜的数据。
参考文献：
1. Valle J Wasan H Palmer DH Cunningham D Anthoney A Maraveyas A Madhusudan S Iveson T Hughes S Pereira SP et al: Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med 2010 362(14):1273-1281.
2. Morizane C Okusaka T Mizusawa J Katayama H Ueno M Ikeda M Ozaka M Okano N Sugimori K Fukutomi A et al: Combination gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin for advanced/recurrent biliary tract cancer: the FUGA-BT (JCOG1113) randomized phase III clinical trial. Ann Oncol 2019 30(12):1950-1958.
3. Kim ST Kang JH Lee J Lee HW Oh SY Jang JS Lee MA Sohn BS Yoon SY Choi HJ et al: Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter open-label randomized phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2019 30(5):788-795.
4. Shroff RT Javle MM Xiao L Kaseb AO Varadhachary GR Wolff RA Raghav KPS Iwasaki M Masci P Ramanathan RK et al: Gemcitabine Cisplatin and nab-Paclitaxel for the Treatment of Advanced Biliary Tract Cancers: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol 2019 5(6):824-830.
5. Ioka T Kanai M Kobayashi S Sakai D Yoshimura K: Randomised phase III study of gemcitabine cisplatin plus S-1 (GCS) compared with gemcitabine plus cisplatin (GC) for unresectable or recurrent biliary tract cancer (KHBO1401-MITSUBA). Journal of Clinical Oncology 2015 33(15_suppl):TPS4141-TPS4141.
6. Javle M Roychowdhury S Kelley RK Sadeghi S Macarulla T Weiss KH Waldschmidt DT Goyal L Borbath I El-Khoueiry A et al: Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre open-label single-arm phase 2 study. The lancet Gastroenterology & hepatology 2021.
