神经内分泌肿瘤N E T治疗（百花齐放新型内分泌治疗在NM-CRPC中的新进展）

神经内分泌肿瘤N E T治疗（百花齐放新型内分泌治疗在NM-CRPC中的新进展）结果显示：与安慰剂相比，无论是MFS还是OS、PSA-PFS，NSAAs都表现出了显著优势（MFS：HR 0.32，95%CI 0.25-0.41；OS ：HR 0.08，95%CI 0.05-0.13；PSA-PFS：HR 0.74，95%CI0.61-0.90）。评估的主要终点是MFS，次要终点包括：总生存（OS）、前列腺特异性抗原-无进展生存（PSA-PFS）、3-4级不良事件（AEs）的发生率。新型非甾体抗雄药物（NSAAs）包括阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide，与雄激素剥夺疗法（ADT）联合已被证实对高危NM-CRPC的治疗有效。然而，目前缺少这三种药物的头对头研究，因此也无法知晓哪种药物的有效性和安全性更佳。网络Meta分析可以为不同治疗方案在缺乏头对头试验的情况下的相对疗效和安全性提供有效的证据。Meta分析（一）Amanda Hird教授进行了一项网络荟萃分析，

在2020 ASCO-GU上发布的比较阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide对NM-CRPC有效性与安全性的Meta分析显示，在MFS获益上，阿帕他胺有59%的可能性成为更优的选择；三者OS获益无明显差异；安全性方面，尚无充分数据对三者进行比较。

美国当地时间2020年2月13-15日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）在美国召开。ASCO-GU旨在提供泌尿生殖系统肿瘤的最新进展，以全新的视角聚焦该领域热门话题，尤其在前列腺癌领域的分享更是百家争鸣、精彩纷呈。Joshua Drago、Ellen Cusano、Irbaz Bin Riaz、Amanda Hird等教授分别分享的关于非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）这一疾病阶段多种治疗选择有效性和安全性的Meta分析结果备受关注，对于NM-CRPC这一疾病阶段的治疗选择有一定的指导意义。

NM-CRPC是一个客观存在的、独立的临床疾病状态，但在几年前，临床上一度对其认识和重视不足。NM-CRPC的诊断需满足：“去势抵抗”及“传统影像学无转移”两个要点。相关数据显示，在欧洲NM-CRPC占CRPC阶段人数的20%。在中国，2019年全国泌尿外科年会上发布的《中国CRPC患者诊疗现状》（研究基于154家医院泌尿外科参与系统数据维护的、共纳入3.6万余名患者详细病例的PC-follow数据库）的数据显示，我国NM-CRPC占CRPC患者比例为14.3%^[1]。

我国NM-CRPC患者目前的治疗方式主要为传统二线内分泌治疗，然而，这些方案并不能有效延缓转移发生。直至2018年ASCO-GU大会上公布SPARTAN研究结果，NM-CRPC治疗格局才开始扭转，美国国家综合癌症网络（NCCN）等各大国际指南将阿帕他胺（Apalutamide）作为NM-CRPC的I类治疗推荐。值得一提的是，除阿帕他胺外，恩扎卢胺（Enzalutamide）、Darolutamide也进行了相关临床试验，获得了相似的延长无转移生存（MFS）的结果，并被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于NM-CRPC的治疗。

新型非甾体抗雄药物（NSAAs）包括阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide，与雄激素剥夺疗法（ADT）联合已被证实对高危NM-CRPC的治疗有效。然而，目前缺少这三种药物的头对头研究，因此也无法知晓哪种药物的有效性和安全性更佳。网络Meta分析可以为不同治疗方案在缺乏头对头试验的情况下的相对疗效和安全性提供有效的证据。

Meta分析（一）

Amanda Hird教授进行了一项网络荟萃分析，通过EMBASE和MEDLINE数据库搜索，共纳入三项随机、双盲、安慰剂对照试验（即SPARTAN、PROSPER 、ARAMIS研究）共4117名高危NM-CRPC患者，基线人口统计学特征和疾病特征大体相似。

评估的主要终点是MFS，次要终点包括：总生存（OS）、前列腺特异性抗原-无进展生存（PSA-PFS）、3-4级不良事件（AEs）的发生率。

结果显示：与安慰剂相比，无论是MFS还是OS、PSA-PFS，NSAAs都表现出了显著优势（MFS：HR 0.32，95%CI 0.25-0.41；OS ：HR 0.08，95%CI 0.05-0.13；PSA-PFS：HR 0.74，95%CI0.61-0.90）。

阿帕他胺和恩扎卢胺分别有56%和44%的可能性使MFS得到了最大程度延长，阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide分别有44%、41%和15%的可能性使OS达到最大程度的延长。

考虑到3-4级不良事件方面，Darolutamide有61%的可能性优于其余二者^[2]。

结论：三种NSAAs均可有效改善高危NM-CRPC患者的生存，阿帕他胺、恩扎卢胺相对疗效更好，但Darolutamide副作用更少。

Meta分析（二）

同样，Irbaz Bin Riaz教授团队也针对FDA批准的用于治疗高危NM-CRPC的三种药物（阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide）进行了贝叶斯网状荟萃分析，间接比较三者的疗效和安全性。通过MEDLINE、EMBASE 和Cochrane Library数据库搜索，纳入人群同上。

结果显示：与Darolutamide相比，阿帕他胺（HR 0.69，95% CI 0.52-0.92）和恩扎卢胺（HR 0.71，95% CrI 0.53-0.92）在延长MFS方面均表现出明显优势，但阿帕他胺和恩扎卢胺二者之间的比较没有明显差异（HR 0.97，95%CrI 0.74-1.30）。三种药物的OS差异无统计学意义。

安全性方面，三种药物在常见的副作用如高血压、跌倒、冠心病/心梗、腹泻等方面无显著差别，但Darolutamide与恩扎卢胺相比，3级及3级以上疲乏症状的发生率更低^[3]。

Meta分析（三）

一项Ellen Cusano等教授发表的网状Meta分析也针对新型NSAAs孰优孰劣做了比较。该分析通过MEDLINE（Ovid）、EBM Reviews、HealthSTAR、PubMed、PubMed Central、CINAHL以及TRIP数据库搜索，共纳入了4项随机对照试验，分别为阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide和狄诺塞麦联合ADT与安慰剂联合ADT的对比研究，共5549名患者。评估的主要终点是MFS，次要终点包括：OS、3级或3级以上AEs。

结果显示：就MFS而言，阿帕他胺和恩扎卢胺具有相似的疗效，根据累积排序分析，阿帕他胺有59%的可能性成为优先选择的治疗方案，其次是恩扎卢胺（41%）（图1）。在OS方面，阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide均显示出OS获益的趋势，但三者之间无明显差异。阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide有类似的AEs发生风险，且都较狄诺塞麦高。

作者在文末着重强调，和Darolutamide相比，阿帕他胺与恩扎卢胺并非以增加不良事件风险为代价来增强疗效的^[4]。

图1：累积排序曲线下面积（SUCRA） 结果

Meta分析（四）

Joshua Drago教授团队则主要从安全性角度出发评价阿帕他胺、恩扎卢胺和Darolutamide的优劣势。在比较SPARTAN 、PROSPER和ARAMIS三项研究AEs发生风险时，将患者基线特征，不良事件的收集、报告以及统计等的不确定性纳入考虑范围。SPARTAN、PROSPER和ARAMIS入组患者的中位年龄（74岁）、中位前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT，3.6-4.7个月）和ECOG体能状态评分相似（表1）。

表1：SPARTAN、PROSPER、ARAMIS入组患者基线特征

通过分析我们发现，虽然入组人群基线特征相似，但这三项研究安慰剂组发生不良事件的绝对风险差异很大， 与SPARTAN研究相比， PROSPER研究安慰剂组不良事件的发生率平均低44%（95%CI 28%-56%），而ARAMIS研究安慰剂组低54%（95%CI 41%-64%），且这一差异不能用随访时间长短来解释（图2）。

图2：安慰剂组不良事件风险评估

重要的是，通过分析我们发现不良事件数越少，置信区间越宽，相对风险估计就越不精确。在所有AEs类型中，与SPARTAN相比，PROSPER的相对风险精准度降低23%，ARAMIS的相对风险精准度降低30%^[5]（图3）。

结论：目前的研究数据不足以判断治疗NM-CRPC这三种药物在副作用上的差异。

图3：不良事件数量与AE相对风险评估的关系

专家点评

实际上，前列腺癌是持续进展性疾病，NM-CRPC阶段的患者处在一个非常关键的时期。不同NM-CRPC患者的自然病程存在很大差异，与治疗前PSA水平、分期、Gleason评分、PSADT以及对ADT治疗的敏感性等因素有关，其中发生转移的风险与PSADT、PSA速率最为相关。

我国NM-CRPC患者目前的治疗方式主要为传统二线内分泌治疗，临床上缺乏对NM-CRPC诊断和治疗的规范性和紧迫性。通过对SPARTAN研究对照组数据解读，高危NM-CRPC（PSADT≤10个月）仅16.2个月就进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），中位生存期39个月，患者对延缓肿瘤转移的新方案有着迫切的临床需求。

但由于NM-CRPC患者生存期相对较长，且就诊时多无明显临床症状，患者对于长期治疗会比较关注几个问题：如是否能提高生存？能够延缓临床症状（疼痛）的发生以及PSA的进展？治疗是否会导致生活质量的恶化？药物副作用等。

SPARTAN研究证实，新一代抗雄药物阿帕他胺能够将NM-CRPC患者的MFS延长达2年多；中期分析显示OS获益，患者发生转移及死亡的风险降低了72%；而且显著延缓血PSA及临床症状的进展时间，生活质量评分并未因服药治疗而降低，甚至更优于安慰剂组^[6]。SPARTAN研究揭开了NM-CRPC治疗的新篇章，鉴于这些结果，自2018年起，多部国际指南很快做出更新，推荐阿帕他胺作为高危NM-CRPC治疗的I类推荐。

与此同时，恩扎卢胺、Darolutamide也进行了相关临床试验，获得了相似的延长MFS的结果，相继被FDA批准用于NM-CRPC的治疗。NM-CRPC的治疗，彻底从无有效药物飞跃到了一个百花齐放百家争鸣的新时代。

因此，目前对于高危NM-CRPC且预期寿命超过5年的患者除了继续维持ADT，停用第一代抗雄药物（如比卡鲁胺、氟他胺等），应该首选阿帕他胺、恩扎卢胺或Darolutamide为代表的新型抗雄药物早期进行积极治疗。

临床上面对三种新型抗雄药物，我们如何选择更有效更安全的药物? 2020 ASCO-GU上发表的四篇Meta分析结果具有一定的参考意义。Amanda Hird等教授通过网络荟萃分析主要对比了这三种药物在延长临床上备受关注的MFS、OS等指标的优劣，在MFS获益上，虽然阿帕他胺和恩扎卢胺具有相似的疗效，但阿帕他胺有59%的可能性成为更优的选择，通过前三个Meta分析我们可以得出这样的结论；在OS获益方面，阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide未见明显差异（表2）。 表2：阿帕他胺、恩扎卢胺、Darolutamide三种药物有效性、安全性对比

在安全性方面，根据Joshua Drago教授团队的探索，我们发现目前已发表的数据不足以区分这三种药物在治疗NM-CRPC时的优劣，我们可以发现这三项试验在评估不良事件标准上是有明显差异的（表3）^[7-9]。期待未来在3期临床试验中可以对不良事件报告和分析进行标准化，从而进一步改善安全性数据的精确性，突出“以患者为中心”的药物安全性这一重要问题。

表3：SPARTAN、PROSPER、ARAMIS三项研究不良事件评估标准

对于临床医生来说，药物的有效性和安全性是我们选择药物的重中之重，目前阿帕他胺在这两方面的表现可能会成为临床医生更优的选择，希望今后可以有更多的头对头研究的对比数据，从而更好的指导临床用药。

NM-CRPC的诊断与治疗还在不断探索和发展中，新的更加敏感的影像学检查[如PSMA PET-CT（前列腺特异性膜抗原正电子发射型计算机断层显像）、whole-body MRI（全身磁共振成像）]在NM-CRPC患者中的应用价值、针对NM-CRPC患者局部病灶的治疗、新型抗雄药物何时停药以及服药过程如何进行PSA和影像学的随访、循环肿瘤细胞检测以及基因检测的意义等等都是非常值得探讨的问题，相信随着研究的不断深入，未来在NM-CRPC领域会有更多的成果和进展。

专家简介

叶烈夫教授

叶烈夫，福建省立医院泌尿外科主任医师、教授、硕士研究生导师，福建省立医院泌尿外科行政副主任（主持工作）兼省立金山医院（南院）外科行政副主任。目前担任中国医师协会泌尿外科医师分会全国委员，福建省医师协会泌尿外科医师分会副会长，福建省医学会泌尿外科学分会常委兼移植学组副组长，福建省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会副主任委员，福建省海峡医药卫生交流协会泌尿外科分会副会长，福建省医学会器官移植分会委员，卫生部泌尿外科专科医师准入专家委员会福建省专家组委员，国际尿石症联盟委员，中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员，海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专业委员会委员，中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会前列腺疾病学组委员。

参考文献

[1]基于PC-follow数据库前列腺癌真实世界的研究：中国CRPC患者的诊疗现状，2019年全国泌尿外科年会。论文ID：1652944.

[2]Novel androgen receptor inhibitors in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: A network meta-analysis. Amanda Elizabeth Hird et al. 2020 ASCO GU. Abstract 131.

[3]A systematic review and network meta-analysis of FDA approved treatment options in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (M0CRPC). Irbaz Bin Riaz et al. 2020 ASCO GU. Abstract 335.

[4]Systemic therapy for nonmetastatic castrate-resistant prostate cancer (M0 CRPC): A systematic review and network meta-analysis (NMA). Ellen Cusano et al. 2020 ASCO GU. Abstract 113.

[5]Adverse event profiles of apalutamide enzalutamide and darolutamide in SPARTAN PROSPER and ARAMIS: How confident are we about which drug is safest? Joshua Z. Drago，et al. 2020 ASCO GU. Abstract 318.

[6]Saad F Cella D Basch E et al. Effect of apalutamide on health-related quality of life in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer: an analysis of the SPARTAN randomised placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1404–16.

[7]Smith MR et al. N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1408-1418 (and Suppl and protocol); Saad F et al. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1404-1416.

[8]Hussain M et al. N Engl J Med. 2018 Jun 28;378(26):2465-2474 (and Suppl and Protocol).

[9]Fizazi K et al. N Engl J Med. 2019 Feb 14. (and suppl appendix and protocol).