胰腺癌恶性肿瘤免疫治疗（癌中之王胰腺癌）
胰腺癌恶性肿瘤免疫治疗（癌中之王胰腺癌）究竟是什么因素影响了免疫治疗的疗效？那些使用免疫治疗受益的极少数胰腺癌患者，是哪些方面与其他患者不同呢？这些都是亟待研究的问题。然而，即使是存在微卫星高度不稳定的胰腺导管腺癌，使用免疫治疗的疗效并没有想象中那么好。在KEYNOTE-158临床试验中，22名患者使用了免疫治疗药物，但是仅有四名患者达到了部分缓解，一名患者实现了完全缓解。中位应答的持续时间范围为4.1个月至24.9个月。总体治疗应答率依然低于20%。胰腺癌使用免疫治疗的预期疗效任何肿瘤都存在基因突变，胰腺癌也不例外。大约90%的胰腺癌存在KRAS基因突变，此外还经常发现有TP53基因、CDKN2A基因和SMAD4基因突变。针对这些基因突变目前还没有批准的靶向药物。在胰腺癌里有一定的概率出现微卫星高度不稳定（MSI-H），有时候我们会通过免疫组化检测MSH6、MLH1、MSH2和PMS2这四个蛋白是否都正常表达。如果其中一个蛋白
如果说癌症是众病之王，那么胰腺癌就是癌中之王。其早期诊断困难，发病进展迅速，生存时间短，晚期胰腺癌的5年生存率仅为3%。尽管目前靶向治疗、免疫治疗在肿瘤治疗领域屡屡有新的突破，但是针对胰腺癌的治疗仍旧非常被动。
胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺癌的90%，美国每年有48000人因罹患胰腺导管腺癌而去世。预计再过10年，胰腺导管腺癌的致死率将超过结直肠癌，成为因癌症而死亡的第二大原因。既然形势如此严峻，那么针对胰腺癌究竟该如何治疗，是否有必要检测基因突变？
今天癌度给大家分享的这个案例，一名胰腺导管腺癌患者，二线使用免疫治疗后出现严重的糖尿病酮症酸中毒，无奈停止了免疫治疗，但免疫治疗的疗效让患者的所有可见肿瘤病灶消失长达3年之久。
01
胰腺癌使用免疫治疗的预期疗效
任何肿瘤都存在基因突变，胰腺癌也不例外。大约90%的胰腺癌存在KRAS基因突变，此外还经常发现有TP53基因、CDKN2A基因和SMAD4基因突变。针对这些基因突变目前还没有批准的靶向药物。
在胰腺癌里有一定的概率出现微卫星高度不稳定（MSI-H），有时候我们会通过免疫组化检测MSH6、MLH1、MSH2和PMS2这四个蛋白是否都正常表达。如果其中一个蛋白免疫组化检测为阴性，则判断为基因错配修复缺陷（dMMR）。dMMR在一定程度上等同于微卫星高度不稳定，可以使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗进行治疗（美国FDA于2017年批准的适应症）。
然而，即使是存在微卫星高度不稳定的胰腺导管腺癌，使用免疫治疗的疗效并没有想象中那么好。在KEYNOTE-158临床试验中，22名患者使用了免疫治疗药物，但是仅有四名患者达到了部分缓解，一名患者实现了完全缓解。中位应答的持续时间范围为4.1个月至24.9个月。总体治疗应答率依然低于20%。
究竟是什么因素影响了免疫治疗的疗效？那些使用免疫治疗受益的极少数胰腺癌患者，是哪些方面与其他患者不同呢？这些都是亟待研究的问题。
02
胰腺腺癌患者二线免疫治疗不足一年，
完全缓解超三年
一名患有林奇综合症的47岁男性，因上腹部痉挛性疼痛而就诊，林奇综合症的病人存在遗传性MSH6基因突变，携带这个基因突变的人群患肿瘤的概率要高一些。
患者6年前确诊为II期的结肠腺癌，因为发现比较早而进行了手术，手术后未做任何的辅助化疗。此次由于上腹部痉挛性疼痛，患者进行了比较详细的检查，包含CT和内窥镜超声等，在胰腺的颈部发现一个2.3✖️1.7厘米的肿块，并且有广泛的局部血管受累，肿瘤包裹着肠系膜的动脉、肝总动脉和门静脉。经穿刺活检确诊为胰腺腺癌。胸部CT没有发现有转移的迹象。
患者一线使用了标准化疗，化疗用药包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂，每两周用药一次。在治疗了12个周期之后肿瘤病灶缩小，但仍不具备手术切除的可能性。患者CA199标志物出现了下降趋势。主治医生考虑利用放射治疗巩固治疗效果，但由于患者存在基因错配修复缺陷（dMMR），担心相应的疗效和毒性，最终没有进行放射治疗。
在化疗完成6个月之后，患者的胸部、腹部和骨盆的CT扫描显示肿瘤病灶在长大，好在没有发现转移。肿瘤标志物CA199开始逐渐上涨，从17个单位上涨到613个单位。重新进行了胰腺的活检证实患者的MSH6蛋白阴性表达，这符合林奇综合症的特点。由于MSH6的缺失，等同于微卫星高度不稳定，所以患者的二线治疗使用了免疫药物帕博利珠单抗。用药剂量每公斤体重10毫克，14天为一个治疗周期。治疗效果非常好，肿瘤病灶出现了缩小。
图1.免疫治疗之前和之后的CT检查结果
在24个治疗周期（48周）后，患者出现了亚急性高血糖症，血糖急速升高，他不得已而住院治疗，确定为糖尿病酮酸中毒。经过一系列检查，以及内分泌科医生会诊之后，发现糖尿病酮酸中毒是免疫药物导致的不良反应。经过治疗之后，患者开始使用胰岛素来控制血糖，然后出院。
一个月以后，患者又因慢性腹泻而再次入院，在使用了泼尼松治疗之后，确定是免疫治疗相关的结肠炎，在后期接近两个月的时间里，患者的腹泻症状才逐渐消失。
由于不间断的不良反应对患者的身体造成了较大的影响，医生在会诊讨论后，决定停止使用帕博利珠单抗，后期进行密切随访和复查，监测血液里CA199的数值变化。令人惊奇的是，在随后三年多的时间里，患者一直没有出现病情进展的迹象，免疫治疗的“拖尾效应”显现了。
图2.整个治疗过程中CA199数值的变化趋势
03
启示：不良反应预测疗效吗？
目前，针对某些其他类型的癌症，有研究报道称免疫治疗的不良反应预示着疗效更好。但是对于胰腺癌，这是首例因免疫治疗受益长达三年的案例报道。癌度给大家总结这个案例的特点：
患者是林奇综合症，天生就具有MSH6基因的缺陷，是免疫治疗的潜在受益群体。实际诊治中，癌度建议胰腺癌患者要检测微卫星不稳定性或基因错配修复缺陷。
患者是否有糖尿病案例中没有说明，但是在治疗期间出现了严重的糖尿病酮症酸中毒，这是因为胰岛素不足和紊乱导致的。而这个不良反应是因为免疫药物直接或间接破坏了胰腺的功能。
患者使用免疫药物时间不到一年，但保持了三年的完全缓解状态。
这里研究者提出了一个设想，胰腺癌患者使用免疫治疗时，糖尿病的发展是否可以预示治疗效果更好。当然这种观点并没有数据支撑，仅仅作为本案例观点，在实际治疗中遇到类似病例可做参考。但是我们要相信，有效的治疗方法在不断探索中终会出现。
参考文献：Erica S Tsang et al. Durable response after immune checkpoint inhibitor-related diabetes in mismatch repair deficient pancreatic cancer Immunotherapy. 2021 Aug 2.
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