直肠癌新辅助治疗需要做的（直肠癌新辅助治疗临床完全缓解后外科处理原则）
直肠癌新辅助治疗需要做的（直肠癌新辅助治疗临床完全缓解后外科处理原则）（3）缺乏支持"等待-观察"策略的更高级别循证医学证据。此外，对于新辅助治疗后肿瘤退缩较好的患者，行经肛局部切除的指征和肿瘤学安全性也一直存在临床争议。总体而言，cCR后是否行"等待-观察"策略或局部切除，笔者践行的原则是目标导向、分层治疗和全程管理。（2）尚无统一的cCR评判标准和随访策略；直肠癌新辅助放化疗后，有一部分患者会出现临床完全缓解（cCR）甚至是病理完全缓解（pCR），随着全程新辅助治疗（TNT）理念的提出，这部分患者的比例将会进一步提高。对于cCR的患者，治疗策略的选择一直是临床研究热点和争议的焦点。有学者提出对于此部分患者可采用"等待-观察（watch and wait）"策略，可最大程度地保留器官功能和避免根治性手术带来的并发症，且一些非随机对照研究结果也初步证实了"等待-观察"策略的安全性和可行性。但是目前学术界对于cCR患者的治疗选择仍然未达成共识，争议的焦点主要围
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作者：李心翔 骆大葵
文章来源：中华胃肠外科杂志 2019 22( 4 )
摘 要
直肠癌新辅助放化疗后，有一部分患者会出现临床完全缓解（cCR）甚至是病理完全缓解（pCR），随着全程新辅助治疗（TNT）理念的提出，这部分患者的比例将会进一步提高。对于cCR的患者，治疗策略的选择一直是临床研究热点和争议的焦点。
有学者提出对于此部分患者可采用"等待-观察（watch and wait）"策略，可最大程度地保留器官功能和避免根治性手术带来的并发症，且一些非随机对照研究结果也初步证实了"等待-观察"策略的安全性和可行性。但是目前学术界对于cCR患者的治疗选择仍然未达成共识，争议的焦点主要围绕：
（1）cCR和pCR符合率较低，缺乏有效地预测pCR的分子标记物；
（2）尚无统一的cCR评判标准和随访策略；
（3）缺乏支持"等待-观察"策略的更高级别循证医学证据。此外，对于新辅助治疗后肿瘤退缩较好的患者，行经肛局部切除的指征和肿瘤学安全性也一直存在临床争议。总体而言，cCR后是否行"等待-观察"策略或局部切除，笔者践行的原则是目标导向、分层治疗和全程管理。
【接上文】
三、cCR后"等待-观察"策略的肿瘤学安全性
自从Habr-Gama提出对cCR患者行非手术治疗，其肿瘤学安全性在相当长一段时期里受到质疑。这主要是因为Habr-Gama的系列研究为单中心研究，研究结果未能在其他中心得到验证，且一些支持其结论的研究样本量较小，随访时间较短。
最新的一项Meta分析纳入了17项研究共692例cCR患者，局部再生长率为22.1%，远处转移率为8.2%，其中96%的局部再生长在随访的前3年被发现，且绝大部分（88%）的局部再生长率可行挽救性手术，93%的病例能够做到R0切除，3年的总生存率为93.5%。
此外，该研究还发现约60%的远处转移不伴有局部再生长，提示远处转移可能是先前存在微转移的延迟表现，即使行手术切除，远处转移可能也无法避免。然而，纳入病例的异质性为Meta分析固有的局限性，包括cCR的评判标准、影像学手段、肿瘤的基线分期、新辅助放化疗指针和方案等，不同研究差异较大。故该研究不能为cCR行"等待-观察"策略的肿瘤学安全性提供高级别的循证医学证据。
直到最近的一项来自国际多中心IWWD数据库的大样本研究，为"等待-观察"策略的肿瘤学安全性提供了有力的证据。该研究对880例cCR患者进行了为期3.3年的中位随访，2年累计局部复发率为25.2%。且88%的局部再生长在随访前2年被发现，提示cCR的前2年需要更加密切随访的必要性。其中97%的局部再生长位于肠壁，易于实施挽救性手术；远处转移率为8%，5年总生存率和无复发生存率分别为85%和94%，我们期待IWWD数据库的后续研究结果将会解答更多关于"等待-观察"策略的疑问。
尽管数据令人鼓舞，但是该研究的异质性仍然很强，包括患者的基线特征、新辅助治疗方案、影像学评估策略及随访策略在各个中心均有一定的差异，尤其在一些早期入组的病例中，磁共振并未作为cCR评判的常规工具。
此外，该研究缺乏手术对照组，使得"等待-观察"策略价值评估受限。TRIGGER研究（NCT02704520）基于mrTRG从实验组筛选出延迟手术和"等待-观察"的病例，并与传统手术组进行对比，将会为cCR治疗选择提供更多的证据。
既往研究纳入患者的基线特征差异较大，且未对不同基线分期患者cCR后行"等待-观察"策略的肿瘤学安全性进行亚组分析。一项回顾性研究发现，尽管cT2和cT3~4期患者有着相似的cCR率，但是在cT3~4期患者中早期局部再生长率显著高于cT2期患者，且局部再生长患者行挽救性手术后，总体预后仍然劣于无局部再生长的患者。
Habr-Gama等认为如果选择"等待-观察"策略，应该选择基线分期相对较早期的cT2N0患者。STAR-TREC研究（NCT02945566）旨在比较mriT1~3bN0期患者放化疗后TME手术和器官保留的远期疗效，有望阐明器官保留在相对比较早期的直肠癌治疗中的价值。然而，对于基线分期较早的直肠癌，本身行根治性手术就具有较好的预后，需权衡放疗风险、长期不良反应与可能的器官保留所带来的获益。
四、cCR或near-cCR后局部切除的选择与争议
对于新辅助放化疗后临床反应较好的患者，有学者提出可以行经肛局部切除，根据局部切除术后病理决定是否需要追加外科手术，对于ypT0~1期患者可选择观察随访，同样能够保留器官功能，减少术后并发症，提高患者的生活质量。但是也有研究提出，新辅助治疗后，肿瘤细胞会呈现岛状残留，传统的切缘并不安全。且不同的研究纳入的患者基线分期也有所不同，而行局部切除对患者基线特征的选择也存在一定的争议。
美国的一项二期多中心临床研究纳入了79例cT2N0期直肠癌患者行新辅助放化疗，最终72例患者成功行局部切除，3年无疾病复发率为86.9%，初步探索了cCR或near-cCR后局部切除的可行性。荷兰最新的CARTS研究将入选标准放宽至cT1~3N0，发现此基线分期患者行新辅助放化疗后约有2/3可行局部切除，5年无复发生存率和总生存率分别为81.6%和82.8%，生存质量明显提高。
但是以上研究均缺乏对照组，而法国的GRECCAR 2研究纳入患者基线分期为临床Ⅰ~Ⅲ期的患者，综合对比局部切除组与TME手术组患者的预后和生活质量，但是并未观察到新辅助放化疗后cCR或near-cCR后行局部切除的优越性，主要是局部切除组很多患者追加了TME手术，在一定程度上削弱了局部切除组对TME手术组的整体优势，但是该研究还是显示出局部切除的肿瘤学安全性，对临床实践具有一定的指导意义。
有研究认为，基线分期对于局部切除患者的选择非常关键，该研究发现临床基线分期cT2N0的患者对新辅助放化疗反应不完全预示着不良的病理学特征，与临床基线分期Ⅱ~Ⅲ期的患者类似，不适合行局部切除。Perez等前瞻性地分析了27例新辅助放化疗后局部切除病理为ypT0~2的患者，其中ypT2的患者18例，中位随访15个月，发现局部复发率高达15%，可能与ypT2的患者比例较高、基线分期为cT3和cN1的患者比例较高（分别为55.6%、18.5%）相关。
此外，先前的局部切除手术可增加后续追加TME手术的并发症，并降低TME标本的质量。所以，新辅助放化疗后cCR或near-cCR后局部切除策略的成败就在于患者的选择，最大程度地去避免追加TME手术。
局部切除的肿瘤学安全性主要取决于是否有肿瘤细胞残留。新辅助治疗后，肿瘤退缩形成瘢痕组织或浅溃疡，行局部切除如何确保获得安全的切缘成为研究的热点。Hayden等的研究发现，有近一半的患者残余肿瘤位于肉眼可见的溃疡之外或表面覆以正常的黏膜，残留肿瘤细胞甚至可达溃疡大体边界4 cm以外。
相似地，Perez等的研究发现，新辅助放化疗后约有37%的肿瘤呈碎片状退缩，53%的肿瘤退缩后残留在正常黏膜的下方。放疗使得部分患者的肿瘤细胞呈岛状残留，远切缘变得肉眼不可见，部分切缘可能呈现一定的假阴性，为局部切除治疗策略的选择带来了一定的挑战，这也可以解释为何多点活检阴性也不能完全排除有肿瘤残余。
关于新辅助放化疗后cCR如何确定下切缘，笔者认为，鉴于肿瘤退缩的不均一性，肿瘤下缘判断仍需依据初始肿瘤位置来定，同时注重术中快速病理检查。同时，可能的淋巴结转移也是局部切除所面临的问题。
笔者所在医院的资料显示，即使是pCR的患者，也会有一定比例的淋巴结转移，且随着ypT分期的增加，淋巴结转移风险增加，对于这部分患者行局部切除或"等待-观察"策略显然是不合理的，但是对于基线分期cN0的患者，淋巴结转移风险极低，对于这类ypT0~1的患者可尝试局部切除。其他研究也得到了相似的结论，除了术前淋巴结阳性以外，组织分化差和残留病灶直径>1 cm也可显著增加淋巴结转移风险。
总体而言，cCR后是否行"等待-观察"策略或局部切除，笔者践行的原则是目标导向、分层治疗和全程管理。考虑到"等待-观察"策略缺乏高级别循证医学证据支持，且有一定的局部再生长风险，目前只建议在拥有丰富直肠癌综合治疗经验的多学科诊疗团队的临床中心开展，对于病例，应进行严格的挑选，综合考虑患者的基线分期，与患者进行充分的沟通，结合患者的治疗意愿。同时，不断完善cCR的评估标准，对患者进行更加密切的随访，一旦发现肿瘤局部再生长，及时地实施挽救性手术。
参考文献【略】
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