肝门部胆管癌诊疗指南（丛文铭教授解读肝内胆管癌病理诊断专家共识）
肝门部胆管癌诊疗指南（丛文铭教授解读肝内胆管癌病理诊断专家共识）关于ICC的大体类型与取材要点NO.2NO.1关于肝内胆管系统的结构特点肝内胆管树依其管径由小到大，可分为细胆管群（赫令管-细胆管，管径<15 μm）、小胆管群（小叶间胆管-隔胆管，管径15~300 μm）和大胆管群（区胆管-段胆管，管径300~800 μm），相应地对应细胆管癌、小胆管癌和大胆管癌的组织学分型，但各个胆管群在交界连接处的形态可以出现移行过渡和重叠。因此，了解肝内胆管树的组织和细胞学形态学和异质性特点，是在病理诊断中把握ICC的组织学亚型特征的必要基础。
肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）起源于肝内二级胆管至肝内胆管树最小分支赫令管的衬覆上皮，以及胆管周腺体、干细胞和成熟肝细胞。目前，无论是国际上还是中国的ICC流行病学研究，均显示中国是ICC的高发区域之一。ICC恶性程度高，易于复发和转移，术后5年总生存率一般不超过30%~50%，是仅次于肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的第二常见肝脏恶性肿瘤。
以往ICC病理诊断模式较为单一，缺乏精细化的组织分型诊断标准，难以满足临床个体化治疗的需求。自2019年版《WHO消化系统肿瘤分类》发布以来，ICC的组织学分型引起了临床医生和病理科医生的高度关注。但由于WHO分类较为概括和提纲式的表述，因而需要对ICC的组织学分型标准、免疫组化诊断谱选择、特殊组织学变异、药物分子靶点检测、病理诊断报告书写要点等进行细化说明，以便更好地在临床实践中加以应用。
为此，由樊嘉院士、陈孝平院士和刘允怡院士担任指导专家，由6个专业委员会/学组，来自肝脏病理、外科、肿瘤和基础学科的40余位专家组成编写组，从聚焦精细化诊断和服务个体化治疗的目的出发，结合国外研究成果和中国的实践经验，共同制定《肝内胆管癌病理诊断专家共识（2022年版）》（以下简称《共识》）。
《国际肝病》特此邀请海军军医大学东方肝胆外科医院病理科丛文铭教授就《共识》相关要点做扼要的解读，相关内容分享如下。
NO.1
关于肝内胆管系统的结构特点
肝内胆管树依其管径由小到大，可分为细胆管群（赫令管-细胆管，管径<15 μm）、小胆管群（小叶间胆管-隔胆管，管径15~300 μm）和大胆管群（区胆管-段胆管，管径300~800 μm），相应地对应细胆管癌、小胆管癌和大胆管癌的组织学分型，但各个胆管群在交界连接处的形态可以出现移行过渡和重叠。因此，了解肝内胆管树的组织和细胞学形态学和异质性特点，是在病理诊断中把握ICC的组织学亚型特征的必要基础。
NO.2
关于ICC的大体类型与取材要点
ICC的大体类型分为肿块型、管周浸润型和混合型。以往报道的管内生长型主要表现为于扩张的胆管腔内出现息肉样或乳头状肿瘤生长，在大体和组织学特点上与胆管内乳头状肿瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB）相似。因而目前国际抗癌联盟已不再将其视为ICC的一种大体类型，WHO分类则将其归类为IPNB伴相关浸润癌。《共识》推荐对肿块型和混合型ICC采用7点基线取材法；对管周浸润型ICC则重点对受侵胆管壁与肝实质交界处以及胆管切缘取材，以检查ICC的侵犯范围以及是否存在癌前病变。
NO.3
关于ICC的病理学概念
几乎95%以上的ICC都是腺癌，因而ICC的病理诊断通常是指肝内胆管系统来源的腺癌，可不必再额外附加说明。至于肝内胆管发生的腺鳞癌、鳞状细胞癌、黏液癌、印戒细胞癌、淋巴上皮瘤样癌和肉瘤样癌等少见组织学类型的肿瘤，因在发生机制、组织形态、生物学行为以及临床预后等方面有其特殊性，需要专门做出细致的病理分型诊断。
NO.4
关于ICC的组织学分型
常见有大胆管型和小胆管型两大类型，两者的发生比例接近，但在细胞起源、组织结构、生物学行为、免疫表型、分子靶点和临床预后等方面存在诸多差异，因而需要做出细致的分型诊断。
01
大胆管型ICC
起源于肝内大胆管群，癌细胞柱状，排列成管腔明显的腺管状，伴有黏液分泌细胞，以免疫组化S100P和黏液染色阳性为特点，常出现汇管区、脉管和神经侵犯，组织学上不易与肝门部胆管癌区分。分子变异主要表现为K-ras基因突变，约占15%~30%，临床预后差。
02
小胆管型ICC
起源于肝内小胆管群，癌细胞立方形或低柱状，缺乏黏液分泌细胞，通常排列成密集的小腺管状，以免疫组化N-cadherin和CRP等阳性表达为特点，较少出现浸润性生长。值得注意的是，小胆管型ICC还可以表现为分支导管状、分支小梁状、微囊状、筛孔状、乳头状以及实体型等组织学变异，是诊断和鉴别诊断的重点和难点。分子变异以IDH1/2基因突变和FGFR2基因融合/重排为特点，几乎不出现K-ras基因突变，手术预后较好。
03
小胆管型ICC的特殊亚型：主要有以下两种特殊亚型
①细胆管癌（Cholangiolocarcinoma，CLC）：起源于肝内最小胆管分支的赫令管和细胆管，通常认为起源于干细胞或肝脏前体细胞，癌细胞呈高分化小立方形，以在透明变性的胶原纤维间质内呈松散的成角小导管或条索状排列为特征，侵袭性低，手术预后好于大胆管型和小胆管型ICC。
②伴胆管板畸形（Ductal plate malformation pattern，DPM）：以肿瘤腺腔呈不规则囊状扩张，衬覆上皮向腺腔内呈息肉状突起为特征，侵袭性低，手术预后较好。
NO.5
关于ICC病理诊断中需要注意的几个问题
①HCC样ICC：是ICC的一种特殊组织学类型，癌细胞呈多角形，胞浆丰富嗜酸性，呈梁索状排列，无明显腺样结构，在免疫组化上表达胆管上皮或干细胞标志物，不表达肝细胞标志物，特别需要与HCC鉴别。
②混合生长型ICC：ICC可能会混合出现多种组织学亚型成分，占比可达56.5%，其中以CLC成分占优者预后最好。《共识》建议以“肿瘤优势成分伴次要成分”的方式进行诊断，并在病理报告中描述每种组织学成分的占比情况，以客观评价此类ICC的生物学行为。
③免疫组化谱选择：由于ICC的高异质性特点，大胆管型和小胆管型ICC之间在癌细胞形态、组织学结构以及免疫组化标志物表达等方面都可有不同程度的重叠，由此会给分型诊断带来困惑和陷阱，需要在实践中摸索和积累经验。《共识》推荐以“大胆管型 小胆管型”免疫组化标志物配对组合的模式辅助诊断，以“S100P MUC5AC CRP N-cadherin”作为首选抗体谱。
NO.6
关于ICC的靶向与免疫治疗生物标志物
《共识》以列表的方式，说明当前被NCCN和CSCO胆管癌临床治疗指南推荐的靶向和免疫治疗药物所对应的靶点以及分子病理学检测方法，特别列举了中国ICC分子靶点的变异频率，供临床和实验室检测时参考。
NO.7
关于ICC的病理诊断要点
ICC的病理诊断应以组织学分型诊断为中心；以大胆管型与小胆管型ICC的鉴别诊断为重点；以免疫组化标志物的组合应用为分型参考；以ICC的组织类型为靶向和免疫治疗生物标志物检测的选择依据；在病理诊断报告中应体现ICC的主要病理生物学特征。为此，《共识》还推荐了ICC病理诊断报告格式模板。
NO.8
关于ICC的病理诊断术语
以往在文献中常会看到肝内胆管癌、胆管细胞癌和肝内胆管细胞癌等多个名称，容易产生歧义。为此，《共识》建议以WHO分类为标准，规范使用病理诊断术语，不推荐使用胆管细胞癌（Cholangiocellular carcinoma）的术语指代ICC或CLC，为开展高质量的ICC临床研究提供准确的病理学依据。
专家简介
丛文铭
教授，海军军医大学附属东方肝胆外科医院病理科前主任，主持制定《原发性肝癌规范化病理诊断指南》、《肝移植常见并发症病理诊断指南》和《肝内胆管癌病理诊断专家共识》；主持开展《中国肝癌病理大数据多中心研究》；担任国家卫健委《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》编写专家委员会病理学组组长等；主编《肝胆肿瘤外科病理学》、《肝脏移植临床病理学》、Surgical Pathology of Hepatobiliary Tumors等专著；以第一完成人获国家科技进步三等奖、上海市科技进步一等奖、军队医疗成果一等奖等成果。
