肺鳞癌晚期免疫治疗效果（局部晚期右肺鳞癌患者）
肺鳞癌晚期免疫治疗效果（局部晚期右肺鳞癌患者）胸部CT2019年3月28日胸部CT示：右肺中央型肺癌并右肺中下叶阻塞性炎症及不张；右肺门肿大淋巴结，考虑转移，纵隔稍大淋巴结；慢性支气管炎，肺气肿；右侧胸腔少量积液。因“咳嗽、咳痰2月余”于2019年3月27日入院。2019年1月中旬，患者咳嗽、咳少量白痰，咳嗽逐渐加剧，痰量增加，1周前出现右侧胸痛，在2019年3月24日就诊于当地医院。胸部CT示：右肺门占位。查体示：浅表淋巴结阴性，心肺查体阴性，PS评分0分。
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免疫治疗时代给患者带来了更多的治疗选择，也给临床实践拓宽了探索之路。
在本场金陵肺癌网络论坛MDT现场，南京大学医学院附属金陵医院袁冬梅教授进行了一则病例汇报，让我们一起来回顾一下该病例。
男性患者刘xx，69岁，既往有血糖升高史，未进行治疗，吸烟50包/年。
因“咳嗽、咳痰2月余”于2019年3月27日入院。
2019年1月中旬，患者咳嗽、咳少量白痰，咳嗽逐渐加剧，痰量增加，1周前出现右侧胸痛，在2019年3月24日就诊于当地医院。胸部CT示：右肺门占位。
查体示：浅表淋巴结阴性，心肺查体阴性，PS评分0分。
2019年3月28日胸部CT示：右肺中央型肺癌并右肺中下叶阻塞性炎症及不张；右肺门肿大淋巴结，考虑转移，纵隔稍大淋巴结；慢性支气管炎，肺气肿；右侧胸腔少量积液。
胸部CT
2019年3月29日和2019年4月3日两次纤支镜检查分别示：右主支气管新生物和右中、下叶开口处黏膜增粗肥厚、管腔狭窄。
两次对应的纤支镜活检病理分别示：“右主支气管下段新生物”片状游离鳞状上皮高级别鳞状上皮内瘤变，结合临床，不除外鳞状细胞癌；“右中下叶开口处”鳞状细胞癌（中分化）。
初步诊断示：右肺鳞癌ⅢC期（T3N3M0）。
一线治疗
患者于2019年4月24日和2019年5月15日接受一线治疗，采用2周期紫杉醇＋卡铂方案化疗。
于2019年6月4日复查胸部CT，显示：右下肺原发病灶，包括右肺门重大淋巴结在治疗后均有明显退缩；右肺少量胸腔积液治疗后消失，疗效评估达部分缓解（PR）。
2019年3月28日胸部CT
2019年6月4日胸部CT
患者在治疗过程中出现Ⅳ度骨髓抑制，发热性中性粒细胞减少，故于2019年6月6日和2019年6月27日进行了2周期紫杉醇＋卡铂减量化疗。在2019年7月16日进行胸部CT检查，右下肺原发病灶与之前相似，出现新发斑片状影。
2019年6月4日胸部CT
2019年7月16日胸部CT
新发病灶究竟是什么？4周期后疗效评估为疾病进展（PD），反复的骨髓抑制导致感染，还是结核、真菌等特殊感染？为解答这些疑问，再结合患者第五次入院时合并有发热、咳嗽等呼吸系统症状，入院后给予头孢噻肟舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染治疗。
2019年7月23日行纤维支气管镜检查示：右下叶支气管新生物，肺不张得以改善，管腔内见脓性分泌物，右下叶背段支气管狭窄。纤支镜活检病理示：“右下叶支气管新生物活检组织”结合病史，符合鳞状细胞癌。
鉴于该患者脓性分泌物明显及炎症介质较高，因此建议患者再次抗感染治疗后复查。患者于2019年8月4日在当地医院复查胸部CT，示：炎性渗出较前有所吸收。故考虑新发病灶与反复的骨髓抑制导致的感染有关。
患者于2019年8月6日再次入院，治疗方案调整为紫杉醇单药治疗，2019年8月26日复查胸部CT示：新发渗出较7月份有明显吸收，而右下肺肺门病灶较前逐渐增大。
2019年8月26日胸部CT
二线治疗
南京大学医学院附属金陵医院团队判断该患者PD，于2019年9月2日和2019年9月23日予患者2周期免疫治疗，2019年10月14日复查胸部CT，疗效评估为疾病稳定（SD），右下肺渗出和8月相比出现进一步吸收。
2019年8月26日胸部CT
2019年10月14日胸部CT
于2019年10月15日、2019年11月5日和2019年11月25日行3周期免疫治疗。在2019年12月16日复查胸部CT，疗效达PR。
2019年10月14日胸部CT
2019年12月16日胸部CT
该患者后续进入了免疫维持治疗阶段，于2019年12月17日、2020年1月10日、2020年1月31日、2020年3月3日和2020年3月25日行5周期免疫治疗，在2020年4月16日复查胸部CT，病灶达到理想控制状态。
故患者继续进行免疫维持治疗，在2020年9月27日复查胸部CT，病灶控制情况良好。
在免疫维持治疗7周期后，2020年3月11日复查胸部CT示：右肺下叶中央型肺癌伴阻塞性炎症，阻塞性炎症较前进展；右肺门稍大淋巴结，纵隔多发小淋巴结，较前相仿。
25周期免疫治疗后疗效评估为PD，阻塞性肺炎，真菌、结核等特殊感染，免疫相关性肺炎还是假进展？带着这些疑问，患者于2021年3月15日行荧光支气管镜检查示：右下叶背段、后段支气管粘膜紫红色，右下叶背段及后段支气管开口狭窄，予以活检及灌洗。
纤支镜活检病理示：“右下叶背段及后段开口组织”黏膜中度慢性炎，间质纤维组织增生伴慢性炎细胞浸润。纤支镜灌洗液涂片示：“灌洗液”涂片内找到异形细胞。未出现明确肿瘤提示。
为进一步明确新增病灶的性质，患者接受PET CT检查，结果示：右肺下叶背段脊柱旁散在斑片状实变影及簇状结节影，FDG代谢增高，提示存在感染性病变的可能。经充分评估，患者心肺功能良好，病灶局限于右下肺，未见远处转移，建议患者出组，进行手术切除。术后病理示：（经多次补取）肿瘤细胞已完全退化，间质伴较多淋巴细胞浸润及肉芽肿形成，支气管切缘未见癌组织残留。
故南京大学医学院附属金陵医院团队考虑该患者存在假进展或肉芽肿病变。患者术后定期随访，2021年05月20日再次入院复查胸部CT示：右肺术后，右侧胸腔积液，右肺上叶及左肺散在间质性肺炎伴部分间质纤维化；两肺多发结节，较2021年03月11日胸部CT增多，炎性可能，右肺门稍大淋巴结，纵隔多发小淋巴结，较前相仿。
令人困惑的是，患者术后新发间质性病变究竟是什么？该患者是否出现了免疫相关性肺炎，或是免疫状态不佳时合并肺部感染，抑或存在原发间质性肺病？
因此，患者于2021年05月24日再次行荧光支气管镜检查：右中间段支气管可见手术残端，未见异常着色。气管镜灌洗液脱落细胞学检查、结核感染T细胞、真菌G试验、GM试验、血常规、生化、炎症介质、自身抗体检测均未见明显异常。
磨玻璃影一探究竟
经过一系列评估，考虑该患者存在免疫相关性肺炎的可能（AE 2级）。予患者强的松片20mg 口服，每日2次，后逐步减量。患者于2021年6月26日在当地医院复查胸部CT示：右肺术后；两肺肺气肿，右侧胸腔积液较前明显吸收，两肺间质性改变与5月复查胸部CT相比亦有明显好转，提示激素治疗取得良好的治疗效果。后患者自行口服中药治疗。
胸部CT
考虑到患者存在免疫相关性肺炎的可能，患者于2021年8月17日在当地医院再次复查胸部CT示：右肺术后；两肺肺气肿，右肺下叶膨胀不全，右侧胸腔少许积液。患者生活质量也明显提高。
患者治疗经过总结
MDT观点大放送
ⅢC期患者免疫新辅助治疗，是否存在可切除的可能？免疫新辅助治疗时机如何把握？用药25周期，达到病理完全缓解（pCR）免疫治疗是否还应继续？用药25周期，停药后出现的免疫相关性肺炎该怎么鉴别诊断？
来自南京大学医学院附属金陵医院、山东第一医科大学第一附属医院和江苏大学附属医院的多位专家对该病例进行了探讨与分析。
山东第一医科大学第一附属医院刘风军教授谈道：“局部晚期非小细胞肺癌治疗患者进展迅速，从靶向辅助治疗到靶向新辅助治疗，再拓展至免疫治疗和放化疗结合。随着治疗选择日益丰富，可能出现的矛盾也有逐渐增加的趋势。在临床实践过程中，应力求将患者治疗目标在初始阶段明确化。针对该患者最终的总生存期（OS）获益，仍需更长时间进行观察。免疫相关性肺炎诊断较为困难，且该例患者影像学报告不具特异性，免疫相关性肺炎的诊断仍有赖于病理活检。”
山东第一医科大学第一附属医院季翔教授指出：“对达到pCR的患者是否应继续进行免疫治疗的争议颇多。从个人经验而言，可予以这部分患者一年以内的辅助免疫治疗，免疫治疗不良反也可能存在一段时间。”
山东第一医科大学第一附属医院张莹莹教授表示：“该患者从不可切除转化成可切除，且在术后达到pCR。相关指南推荐ⅢB期之前可切除的患者进行免疫新辅助治疗，而对ⅢB期患者来说，单用免疫新辅助治疗是否会增加转化风险？而采用化疗联合免疫治疗进行新辅助治疗，是否能增加患者可切除几率？”
山东第一医科大学第一附属医院高敏教授分享了个人见解：“该患者前后进行了多次纤支镜检查及纤支镜活检病理，每次的治疗都能做到‘有据可依’，这是值得每位临床医生学习的地方。另外根据相关文献报道，该患者发生免疫相关性肺炎的时间依然处于可控阶段。”
山东第一医科大学第一附属医院鲁德玕教授分析道：“在免疫新辅助治疗时机的选择问题上，个人建议治疗2周期后进行疾病评估，在必要的情况下将手术切除时间前移，则患者可能有更多的获益。”
江苏大学附属医院团队点评道：“该病例对影像科医生挑战较大。患者第一次进行PET CT检查时，右肺下叶背段脊柱旁出现散在斑片状实变影及簇状结节影。针对这种情况，个人建议患者再进行PET CT延时显像检查，有助于肿瘤和肺部炎症的鉴别。如果是肿瘤患者，则其FDG代谢会有下降的趋势；而出现炎症的患者FDG代谢会有上升的趋势。据相关文献记载，免疫相关性肺炎在增宽的小叶间隔之间可能出现新发的结节，该患者的情况与之相符，这也是免疫相关性肺炎相对较为特异的表现。”
南京大学医学院附属金陵医院沈勤教授从病理科角度分析道：“从该患者第一次病理活检结果可以看出，其肿瘤已有破坏。从影像学方面来看，肿瘤朝下浸润性生长。取支气管镜比较表浅的话，能观察到从正常到癌变再到浸润的过程。从病理切片可以观察到，左上角游离的组织与下方支气管壁存在空隙，游离的组织细胞呈现异形。考虑到异形可能与癌组织或斜切有关，因此出具病理报告时需十分谨慎。
对于肺部鳞状上皮病变，有肿块的良性病变较为少见，恶性病变比较多见。后续需结合各位临床医生的决策，以决定该患者是否需进行第二次病理活检，第二次活检确认鳞状细胞癌。该患者接受相应治疗后，出现新的病灶。为明确病灶性质，进行了第三次病理活检，仍确认为鳞状细胞癌，在其报告中未提示有肉芽肿或其他真菌感染。后续患者病灶出现进展，需再次评估究竟为真性进展还是感染，于是进行第四次病理活检，提示为炎症性病变。该患者新辅助治疗后的改变不具特异性，从病理形态上无法提示该患者是否为免疫相关性肺炎。”
南京大学医学院附属金陵医院吕镗烽教授指出：“这个病例充分体现了免疫治疗时代下全程管理的重要性。在全程管理的过程中可能会出现免疫相关性肺炎、感染、假性进展等。另外个体化治疗在临床实践中不可或缺。”
南京大学医学院附属金陵医院宋勇教授最后总结道：“该患者为临床研究病例，虽取得较理想的治疗效果，但依然会受到一定的限制。免疫治疗时代给患者带来了更多的治疗选择，也给临床实践拓宽了探索之路。”
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