溶瘤病毒治疗胶质瘤最新进展（溶瘤病毒助力实体瘤肿瘤浸润淋巴细胞过继疗法）

溶瘤病毒治疗胶质瘤最新进展（溶瘤病毒助力实体瘤肿瘤浸润淋巴细胞过继疗法）https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.06.010原文链接：作者进一步评估了溶瘤病毒OV-OX40L/IL12联合TIL在免疫正常小鼠MC38结肠癌细胞移植瘤和Pan02胰腺癌细胞移植瘤（免疫检查点治疗在该模型中效果差）中的治疗效果。单独TIL疗法对MC38和Pan02荷瘤小鼠肿瘤无明显抑制作用，OV-OX40L/IL12治疗组的肿瘤生长速度显著降低，而OV-OX40L/IL12联合TIL实现了对所有荷瘤小鼠的治愈。作者在这些治愈小鼠再次移植肿瘤细胞后小鼠不会形成肿瘤，结果表明OV-OX40L/IL12和TIL联合疗法可在荷瘤小鼠中形成长期的抗肿瘤免疫记忆。为了深入探究OV-OX40L/IL12和TIL协同作用的机制，作者应用流式细胞术分析了MC38结肠癌和Pan02胰腺癌移植瘤模型在联合治疗后不同时间点的肿瘤细胞和免疫细胞。OV-OX40L/IL12单

肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 过继疗法在黑色素瘤、卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗显示出令人印象深刻的临床益处。肿瘤浸润淋巴细胞中富集了多克隆的肿瘤特异性T细胞，解决了实体瘤高异质性问题，同时TIL过继疗法具有良好的安全性。但是，实体瘤组织具有免疫抑制微环境，包括免疫抑制分子的上调，共刺激分子的下调，存在各种免疫调节细胞亚群，抗原呈递细胞的数量和功能受到严重的影响，肿瘤细胞下调抗原呈递等特点使过继T细胞难以充分发挥其功能。溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中复制同时裂解肿瘤细胞，诱导高度炎症化的肿瘤微环境，将“冷”肿瘤“加热”，同时溶瘤病毒也可以被基因改造从而携带各种免疫刺激因子，促进炎性肿瘤微环境，溶瘤病毒的这些特点使其与TIL疗法联合治疗可能发挥协同的效果。

2022年6月16日，南开大学-国药中生药物联合研发中心张宏恺团队与天津市口腔医院（南开大学口腔医院）严颖彬团队合作发表论文 An armed oncolytic virus enhances the efficacy of tumor-infiltrating lymphocyte therapy by converting tumors to artificial antigen presenting cells in situ，作者利用携带三聚化肿瘤坏死因子配体家族成员OX40L和白介素12（IL12）的双因子溶瘤病毒（OV-OX40L/IL12）将肿瘤细胞原位转变成为人造抗原呈递细胞（aAPC）向TIL细胞提供第一、第二和第三信号，可以显著增强TIL过继疗法在各种实体瘤中的治疗效果。

作者分离并扩增了4例口腔癌患者的原代肿瘤细胞和TIL细胞，将溶瘤病毒OV-OX40L/IL12感染肿瘤细胞与同一例患者来源的TIL进行共培养。OV-OX40L/IL12联合TIL能够显著上调原代口腔癌细胞表面多种抗原呈递相关基因和蛋白的表达水平，显著促进与其共培养的TIL释放IFN-γ。单细胞转录组和TCR组测序结果显示溶瘤病毒处理促进了肿瘤细胞反应性T细胞的激活。

作者构建了2例患者来源的口腔癌移植瘤模型（PDX）小鼠用于评估溶瘤病毒和TIL联用的治疗效果。与单独自体TIL治疗组或不携带免疫刺激因子的溶瘤病毒联合自体TIL治疗组相比，OV-OX40L/IL12联合TIL治疗组可以实现100%的小鼠肿瘤消退。免疫组化结果显示OV-OX40L/IL12联合TIL能够显著上调口腔癌PDX组织中HLA-A/B/C、HLA-DR、CD86抗原呈递蛋白以及IFN-γ的表达。

作者进一步评估了溶瘤病毒OV-OX40L/IL12联合TIL在免疫正常小鼠MC38结肠癌细胞移植瘤和Pan02胰腺癌细胞移植瘤（免疫检查点治疗在该模型中效果差）中的治疗效果。单独TIL疗法对MC38和Pan02荷瘤小鼠肿瘤无明显抑制作用，OV-OX40L/IL12治疗组的肿瘤生长速度显著降低，而OV-OX40L/IL12联合TIL实现了对所有荷瘤小鼠的治愈。作者在这些治愈小鼠再次移植肿瘤细胞后小鼠不会形成肿瘤，结果表明OV-OX40L/IL12和TIL联合疗法可在荷瘤小鼠中形成长期的抗肿瘤免疫记忆。

为了深入探究OV-OX40L/IL12和TIL协同作用的机制，作者应用流式细胞术分析了MC38结肠癌和Pan02胰腺癌移植瘤模型在联合治疗后不同时间点的肿瘤细胞和免疫细胞。OV-OX40L/IL12单独或与TIL联合均能够显著上调癌细胞中 MHC-I、MHC-II、CD86、OX40L和IL12等蛋白的水平；CD8 T细胞和NK细胞的比例明显增加，而耗竭CD8 T细胞和CD4 调节性T细胞的比例显著降低，CD8 T细胞和NK细胞中IFN-γ、TNF-ɑ和granzyme B的表达上调；过继和内源的肿瘤浸润T细胞均被激活；抗肿瘤的M1型巨噬细胞比例显著增加，而M2型巨噬细胞比例显著减少。免疫细胞亚群清除实验支持CD8 T细胞在联合治疗中发挥了主要的抗肿瘤作用。

综上所述，作者提出了一条能够显著改善TIL过继疗法疗效的新方法。编码OX40L和IL12的溶瘤病毒可将肿瘤细胞原位转化为人造抗原呈递细胞进而增强实体瘤对于TIL过继疗法的敏感性。该研究为增强免疫细胞过继疗法在实体瘤中的疗效提供了新思路。

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