肿瘤免疫治疗可能的发展方向（肿瘤免疫治疗真的很神奇吗）
肿瘤免疫治疗可能的发展方向（肿瘤免疫治疗真的很神奇吗）“当然不是，免疫细胞治疗也属于生物免疫治疗的一种，但它不是主动性的免疫治疗。刚才说的肿瘤疫苗是主动免疫治疗，就像是城市管理者根据需要主动对城市布局，主动出警去打击坏蛋分子，除了可以主动出警，有时我们还可以通过把自身的那些由于坏蛋分子破坏而失去战斗力或战斗力受到削弱的警察送去别的地方进行‘培训’和‘充电’恢复战斗力，或者直接向另一个城市借用警察，经过恰当的‘培训’武装后，最终获得能用于本城市作战的‘警力’，去打击坏蛋分子（癌细胞），这种出警方式用医学专业的名词就是‘被动（过继性）免疫治疗’，其中主要指的就是免疫细胞治疗，医学上的定义就是通过分离病人自身的或采集分离另一健康人的淋巴细胞，经过在体外进行激活以产生足够数量的能够识别肿瘤抗原标志的T细胞（可以杀伤癌细胞的警察），而后回输到病人体内，最终去消灭肿瘤。”“那细胞治疗是属于这个吗？”如果把人体比作一个城市，人体得了肿瘤就好比是城市的治安出
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#清风计划#本文通过临床医生和医学习生问答的形式，带你全面了解肿瘤免疫治疗。
“老师，您能讲一下肿瘤免疫治疗是怎么回事吗？因为我是学医的，所以经常有亲戚朋友或是熟人向我咨询这类问题，我刚来肿瘤科不久，哪懂这么多呀？”有一天，规培医生小陈问我。小陈医生谦虚好学，上进心强，工作踏实，是棵学医的好苗子。
“当然可以啊，这所谓的免疫治疗，其实通俗一点说，就是通过调动人体内的‘警察系统’，监控并消灭坏蛋分子，也就是癌细胞。但同样是‘警察’，也归属不同的体系，可以有不同的布控，就像有武警、特警、刑警、交警，发挥不同的作用。”
如果把人体比作一个城市，人体得了肿瘤就好比是城市的治安出问题了，或者城市出了乱子，有坏蛋分子在捣乱破坏城市，怎么办？当然要出警！这出警也有讲究，要根据不同的需求以及本城市自身的警力强弱进行相应的布控，不能随意乱来。有的可以通过调动自身的警力，主动出警，有针对性地布控“武器”（细胞毒性淋巴细胞或抗体），去杀伤和控制“坏蛋分子（癌细胞）”，用专业的名词就是“特异性主动免疫治疗”，也就是“肿瘤疫苗治疗”。说到疫苗，大家都非常熟悉，从小我们就打各种疫苗，但与传统的那些预防性疫苗不同（比如宫颈癌疫苗，其实是HPV疫苗），这里说的肿瘤疫苗是治疗性疫苗，用于治疗已得了癌症的患者，也就是通过肿瘤疫苗去激发癌症病人机体对肿瘤产生特异性的免疫应答，从而对肿瘤进行有效的排斥杀伤和控制，它的优势在于一旦获得成功，抗肿瘤的作用比较持久，同时，相比化疗、放疗等，它的不良反应比较小，但它的抗肿瘤能力仍很有限，因此更适合那些肿瘤负荷较小的病人，而对于那些肿瘤负荷较大的病人，则最好通过化疗等方法降低肿瘤负荷后再进行。
“那现在有没有这样的疫苗已经上市用于治疗癌症呢？”小陈医生对知识的渴求感染着我，尽管我有点口干舌燥。
“有倒是有，但目前真正被美国FDA正式批准临床应用的仅有Provenge（Sipuleucel-T 普罗文奇）这一种，它是一种针对前列腺酸性磷酸酶的肿瘤疫苗，用于治疗无症状或症状轻微的激素抗拒性前列腺癌，中国大陆还没有治疗性肿瘤疫苗批准用于临床治疗。”
“那细胞治疗是属于这个吗？”
“当然不是，免疫细胞治疗也属于生物免疫治疗的一种，但它不是主动性的免疫治疗。刚才说的肿瘤疫苗是主动免疫治疗，就像是城市管理者根据需要主动对城市布局，主动出警去打击坏蛋分子，除了可以主动出警，有时我们还可以通过把自身的那些由于坏蛋分子破坏而失去战斗力或战斗力受到削弱的警察送去别的地方进行‘培训’和‘充电’恢复战斗力，或者直接向另一个城市借用警察，经过恰当的‘培训’武装后，最终获得能用于本城市作战的‘警力’，去打击坏蛋分子（癌细胞），这种出警方式用医学专业的名词就是‘被动（过继性）免疫治疗’，其中主要指的就是免疫细胞治疗，医学上的定义就是通过分离病人自身的或采集分离另一健康人的淋巴细胞，经过在体外进行激活以产生足够数量的能够识别肿瘤抗原标志的T细胞（可以杀伤癌细胞的警察），而后回输到病人体内，最终去消灭肿瘤。”
“这个听起来很好啊，但为什么很多医生说它并不太靠谱呢？”小陈很有追问精神，学习就应该这样，要学会问问题，学会思考，学会追问。
“我之前说了，我简单地回答靠谱或不靠谱其实并不科学，那只是为了避免误导或纠缠不清，如果有充足的时间好好沟通说清楚则另当别论。关于这细胞治疗，从理论上听起来确实让人眼前一亮，但现实是，有时我们所需要的合格警察并不能达到足够的数量，或者根本就没有培训出合格的警察可供使用，或者这些警察由于某种原因‘眼瞎’无法准确找到坏人，纯粹是空架子摆设，这样的警察再多也没用，这正是细胞治疗听起来很美但有时结果却并不尽如人意的原因所在，也是其面临的最大困境之一。”
比如LAK细胞治疗，也就是淋巴因子活化的杀伤细胞治疗，有研究显示其对治疗某些肿瘤可能有效，但迄今没能拿出让人信服的证据，目前这一疗法的临床应用其实基本被放弃。
又比如TIL细胞（肿瘤浸润性淋巴细胞），就是从患者的肿瘤组织中分离提取出来的一群淋巴细胞，在体外经IL-2等细胞因子扩增后回输到患者体内，具有一定的肿瘤特异性，已在部分肿瘤（比如黑色素瘤）中显示出一定的疗效，但它的操作步骤烦琐，对取材的要求高，容易污染，而且只有少数病人可以分离到足够的合格TIL细胞用于治疗。
再比如CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），它是外周血单个核细胞经过IL-2、γ干扰素等细胞因子在体外进行诱导分化而获得的NK样T细胞，它的细胞毒作用比LAK细胞更强，治疗某些实体肿瘤手术后的病人以及淋巴瘤、白血病等自体干细胞移植或放化疗后微小残留病变患者显现出一定的疗效，但CIK细胞目前在临床应用上仍有很多问题有待解决。
另外，还有一种DC细胞，即树突状细胞，研究也显示出一定的疗效，但也同样存在较多问题有待解决，临床实际应用也因此受到限制。
“这样说来，细胞治疗似乎走进了死胡同，没有前途了。”从小陈医生的眼中我看到了一丝失望，还有不解与困惑。
“那倒也不是，其实上面说的这些免疫细胞治疗，有的确实已证明没有什么前途，但有的也并非一无是处，在某些情况下，如果严格掌握适应证或者用于临床研究也还是有潜在价值的。但现在的细胞治疗被某些人滥用，完全是想用就用，无限扩大适应证。”
上面说到的那些大家熟知的过继性细胞治疗，诸如CIK、DC、TIL等的临床疗效远没有达到我们的期望值，最根本的原因之一可能就是，尽管你培养出了一大堆的免疫杀伤细胞，（比如T细胞、NK细胞），但其识别肿瘤细胞的能力极其有限，也就是说，培养的警察再多，不能认出坏蛋是谁，也是白搭，或者只能认出少量坏蛋，这样效率就非常低，培养出一万名警察，只能抓到有限的几个坏蛋，这显然是不行的。因此，医疗界一直在这方面不断研究和努力以求突破。近年来迅速发展起来的也是最被专业人士看好的新一代细胞免疫治疗技术是CAR-T细胞治疗（Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy），即“嵌合抗原受体基因修饰的T细胞”治疗技术，它是通过提取病人或捐献者的T细胞，T细胞就是用来和癌细胞战斗的武器，但前面说了，如果针对性不强，或者认不出癌细胞，其威力就得不到充分的发挥，而如果通过在人体外进行培养并对其进行基因修饰，使它能够识别癌细胞的某个表面抗原标记，然后再把这种经过修饰的T免疫细胞回输到病人的身体内，它专门找那个带有特定表面抗原标记的癌细胞，这样就可以定向攻击相应的癌细胞，威力当然会大力提升。
已经有研究报道，把它用在慢性淋巴细胞白血病的治疗上取得了成功，并开始在其他类型的白血病以及淋巴瘤和某些实体肿瘤中开展研究并取得可喜的疗效，这种CAR-T细胞免疫治疗可以说是开启了肿瘤免疫治疗的新纪元，甚至有学者认为CAR-T细胞免疫治疗是迄今为止唯一能彻底治愈癌症的治疗手段，这个当然有点夸大了，结论也下得有点早。
“那CAR-T细胞治疗是不是很安全？”
“CAR-T细胞治疗的风险也不容忽视，比如它可能会导致细胞因子释放综合征，表现为高热、低血压甚至休克死亡等。”
说到细胞治疗，让我想起之前有一个睾丸癌术后病人，刚刚30岁出头，子女未成年，一家人从湖南贫困的山区来城市打工，经济条件非常一般，幸好打工的工厂给他买了基本医保，治病还是勉强可以负担得起的。本来像睾丸癌这样的对化疗高度敏感的肿瘤，即便是晚期或复发，也仍有治愈的可能。以手术和全身化疗为主，化疗方案所用的药物也不会太贵，而且大部分都可以医保报销，关键是要规范治疗。可惜的是，他老婆不知从哪里听说某某医院有“神奇”的“生物治疗”，他把家里所有的积蓄都拿出来去进行这所谓的DC细胞生物治疗，做了一段时间的这种细胞治疗，钱花得差不多了，可肿瘤还在疯长，于是来到我这里治疗。当我提醒他不要乱折腾要相信正规治疗，他的回答让我直接无言：“唉，只怪我运气不好，别人做那个生物治疗都是效果非常好。”看看，这可真是被彻底洗脑了，这种本来可以通过正规化疗就可能治愈的癌症却瞎折腾细胞治疗，是典型的不按适应证滥用。一种治疗技术或药物本身可能并不会害人，真正害人的是不按规矩乱用滥用！癌症不可怕，可怕的是对癌症的无知。
“老师，我还有一个疑问，就是那个什么干扰素、白介素之类的算不算肿瘤生物治疗，因为好像我记得在学校学《医学免疫学》课程的时候，说它们是免疫调节剂。”小陈医生提出了一个很好的问题。
其实像干扰素、白介素这类也属于广义的生物治疗范畴，可以归属到非特异性免疫调节剂，当然属于生物免疫治疗的范畴。除了白细胞介素（IL）和干扰素（IFN）外，肿瘤坏死因子（TNF）和卡介苗也归属这一类，它们主要是通过刺激免疫效应细胞来治疗肿瘤，打个比方就是通过激励警察的战斗力对坏蛋分子进行打击杀伤。α干扰素很多人可能听过，它是第一个被证实具有抗肿瘤活性的细胞因子，已被批准用于慢性淋巴细胞白血病、低度恶性非霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肾癌等的治疗；白介素-2被批准用于治疗恶性黑色素瘤和肾癌。由于这种免疫治疗是非特异性的，因而会带来较严重的副作用，有时甚至是致命的。
还有一类近年受到热烈追捧的所谓免疫检查点阻断剂，也可以归为非特异性免疫调节剂，是通过把那些压制警察战斗力的负面力量给去除掉，从而恢复警察的战斗力，专业术语就是通过解除机体的免疫负调控机制，使被抑制的抗肿瘤免疫重新发挥作用，有点“负负得正”的意思。比如近几年非常热门的CTLA4阻断剂Ipilimumab（依匹单抗）是一种抗CTLA4的单克隆抗体，它能使原本被抑制的抗肿瘤免疫得到解除，从而真正调动起抗肿瘤免疫反应。
美国FDA于2011年批准ipilimumab（商品名Yervoy）用于治疗晚期恶性黑色素瘤。除此之外，还在还有多种抗PD-1的免疫治疗药获批上市并临床应用，比如，Pembrolizumab（商品名Keytruda，俗称Ｋ药），Nivolumab（商品名Opdivo，俗称Ｏ药）等，它们的机制也都是类似的。目前有很多这类药在很多恶性肿瘤中进行临床试验，非常有前景，将来有可能改变肿瘤治疗的格局。但同样，不要过于神化它，它仍然只是肿瘤综合治疗手段中的一种。
