伊马替尼治疗白血病三期临床研究，伊布替尼联合Ublituximab治疗复发难治高危慢性淋巴细胞白血病

伊马替尼治疗白血病三期临床研究，伊布替尼联合Ublituximab治疗复发难治高危慢性淋巴细胞白血病研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的总体缓解率（ORR）。研究中患者将在完成第2、4、6个周期的治疗后进行疗效评估，之后每3个治疗周期（继续接受治疗的患者）或每3个月（退出治疗进行随访的患者）进行疗效评估。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、MRD阴性率、完全缓解（CR）率、缓解持续时间、治疗起效时间、安全性。研究中患者如果出现治疗相关的严重不良事件（SAE），相关治疗药物可最多停用4周，但不可减少Ublituximab的使用剂量。如果出现≥3级非血液学事件、≥3级伴有感染或发热的中性粒细胞减少事件、4级血液学事件，可减少伊布替尼剂量。如果患者出现输注相关反应，需停用Ublituximab并对患者进行密切监测和处理，直至症状消失。对因非疾病原因退出研究的患者每3个月进行随访，以关注病情进展情况。研究纳入了年龄≥18岁，至少接受过两个周期标准治疗的CLL患者。研究纳入患者需E

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种异质性疾病。目前已知的数

种遗传学异常，包括del（17p）、del（11q）和TP53基因突变均为

CLL患者的不良预后指标。BTK抑制剂伊布替尼可显著改善CLL患者的预后，目前已被FDA获批用于初治、复发或难治CLL的治疗。

目前相关研究尚未确定伊布替尼单药基础上联合抗CD20单抗能否能改善CLL患者的预后。先前研究显示：伊布替尼单药方案基础上联合第一代抗CD20单抗利妥昔单抗并未展现出疗效上的优势。新一代抗CD20单抗奥妥珠单抗相比利妥昔单抗可改善CLL患者的治疗结局，同时相关研究发现，伊布替尼和奥妥珠单抗的联合方案拥有优于免疫化疗的疗效，但目前尚无研究对比该联合方案和伊布替尼单药方案的疗效。

Ublituximab

是一款新型糖基化抗CD20单抗。一项多中心II期研究显示：Ublituximab联合伊布替尼治疗复发难治CLL患者的缓解率达到88%，在具有高危细胞遗传学因素的患者中缓解率达到95%。在该研究的基础上，III期GENUINE研究对比了Ublituximab联合伊布替尼方案和伊布替尼单药方案治疗具有高危细胞遗传学因素的CLL患者的疗效，判断伊布替尼单药方案基础上联合Ublituximab能否改善这部分患者的预后。现将该研究的主要结果整理如下，供广大读者参考。

研究方法

研究纳入了年龄≥18岁，至少接受过两个周期标准治疗的CLL患者。研究纳入患者需ECOG评分为0-2分、具有高危细胞遗传学因素（del（17p）、del（11q）或TP53基因突变）、具有至少一个可测量的淋巴结病变（最长直径＞2cm，最长垂直直径＞1cm）、脏器功能正常。

研究排除了不适用伊布替尼治疗、需要接受中高强度CYP3A抑制剂治疗、先前接受过BTK抑制剂治疗、随机分配前21天内接受过抗癌治疗（允许在研究开始前7天前接受皮质类固醇治疗）、研究开始3个月内需要接受移植、已出现Richter转化的CLL患者。

研究纳入患者每日接受伊布替尼（420mg/天）口服治疗，同时在治疗第1个周期的第1天（≤150mg，持续4小时）、第2天（750mg，持续4小时）、第8和15天（900mg，持续3小时）、第2-6个周期的第1天（900mg，持续3小时）接受静脉注射Ublituximab（28天1个周期）。患者自第6个周期治疗后每3个周期接受1次Ublituximab维持治疗（900mg，持续90分钟）直至疾病出现进展、不可耐受的毒性或患者退出研究。研究中患者接受Ublituximab输注前需接受抗组胺药物（如苯海拉明50mg）和皮质类固醇药物（如地塞米松10-20mg）。

研究中患者如果出现治疗相关的严重不良事件（SAE），相关治疗药物可最多停用4周，但不可减少Ublituximab的使用剂量。如果出现≥3级非血液学事件、≥3级伴有感染或发热的中性粒细胞减少事件、4级血液学事件，可减少伊布替尼剂量。如果患者出现输注相关反应，需停用Ublituximab并对患者进行密切监测和处理，直至症状消失。对因非疾病原因退出研究的患者每3个月进行随访，以关注病情进展情况。

研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的总体缓解率（ORR）。研究中患者将在完成第2、4、6个周期的治疗后进行疗效评估，之后每3个治疗周期（继续接受治疗的患者）或每3个月（退出治疗进行随访的患者）进行疗效评估。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、MRD阴性率、完全缓解（CR）率、缓解持续时间、治疗起效时间、安全性。

研究结果

01 患者特征

研究自2015年2月6日至2016年12月19日期间共纳入126例患者，随机分配接受Ublituximab联合伊布替尼（n=64）或伊布替尼单药（n=62）治疗（如下图）。其中9例患者未接受治疗，117例患者至少接受1次治疗并接受了疗效和安全性评估（联合方案组59例，单药方案组58例）。

联合方案组患者的中位年龄为66岁（四分位间距[IQR]：62-74岁），单药方案组为67岁（IQR：62-74岁）。两组患者均先前中位接受1线（范围：1-2线）治疗。两组患者基线特征基本相似，联合方案组患有巨大肿瘤（≥5cm）的患者比例较高（48% vs 28%）（如下图）。研究中患者的中位随访时间为41.6个月（范围：36.7-47.3个月）。联合方案组中伊布替尼的中位治疗持续时间为31.5个月（IQR：12.4-39.5个月），Ublituximab的中位治疗持续时间为30.3个月（IQR：10.3-38.1个月）；单药方案组中伊布替尼的中位治疗持续时间为17.0个月（IQR：5.2-35.3个月）。联合方案组患者中位接受19次Ublituximab输注（IQR：11-21次）；6例患者停用Ublituximab，这部分患者中位接受15次（IRQ：11-19）Ublituximab输注。

02 缓解情况

IRC评估的联合方案组的ORR为83%，单药方案组的ORR为65%。排除9例随机分配后未接受治疗的患者后，联合方案组的ORR为90%，单药方案组的ORR为69%（P=0.006）。联合方案组的CR率为19%，单药方案组为5%（P=0.016）。排除未接受治疗的患者后，联合方案组的CR率为20%，单药方案组为5%（P=0.024）（如下图）。两组的中位缓解持续时间均未达到。联合方案组的中位首次部分缓解（PR）时间为2.0个月（IQR：1.9-3.7个月），中位首次CR时间为22.1个月（IQR：15.5-28.8个月）；单药方案组的中位首次PR时间为4.4个月（IQR：2.0-9.8个月），中位首次CR时间为24.8个月（IQR：23.6-31.4个月）。

中位随访时间41.6个月时，联合方案组中患者的PFS尚未达到，单药方案组的PFS为35.9个月（范围：17.0个月-NE）（HR：0.46；95%CI：0.24-0.87；P=0.016）（如下图）。联合方案组患者的外周血、骨髓MRD阴性率均高于单药方案组（42% vs 6%；P＜0.0001）。

03 安全性

联合方案组中45例（76%）的患者，单药方案组中48例（83%）的患者出现≥3级不良事件（如下图）。联合方案组患者心房颤动和中性粒细胞减少症的发生率高于单药方案组，同时联合方案组中1例患者出现肿瘤溶解综合征。虽然联合方案组患者中性粒细胞减少症发生率更高，但两组患者因中性粒细胞减少症住院的患者数量接近（3例 vs 1例）。联合方案组中9例（15%）患者，单药方案组中5例（9%）患者接受了生长因子治疗。两组中最常见的SAE为肺炎、心房颤动、败血症和粒细胞减少性发热。与治疗可能相关的最常见的SAE为粒细胞减少性发热、肺炎、心房颤动、吞咽困难、脓毒症和胸腔积液。联合方案组出现3例≥3级出血事件；单药方案组出现4例，其中1例患者因颅内出血死亡。

联合方案组中8例（14%）患者曾推迟Ublituximab治疗，6例（10%）患者因联合方案相关不良事件退出研究，没有患者因输液反应停药。联合方案组中9例（15%）患者，单药方案组中8例（14%）患者减少了伊布替尼剂量。联合方案组中9例（15%）患者因不良事件中止治疗（心房颤动2例，肺炎2例，吞咽困难、中性粒细胞减少症、葡萄球菌性蜂窝织炎、腹泻、贫血、肺炎各1例）；单药方案组中7例（12%）患者因不良事件中止治疗（心房颤动2例，腹泻、肺炎、咳嗽、心脏骤停、腹膜后出血各1例）。

联合方案组中10例（17%）患者死亡，单药方案组中16例（28%）患者死亡，其中大部分死亡事件（联合治疗组8例，单药治疗组12例）距离最后一次治疗≥30天。联合方案组中2例（3%）患者死于不良事件（1例心脏骤停、1例未能存活），均与治疗无关。单药方案组中5例（9%）患者死于不良事件（1例心脏骤停、1例脑梗死、1例颅内出血、1例肺孢子菌肺炎、1例原因不明），其中心脏骤停的死亡事件与治疗存在关联。

研究结论

伊布替尼单药方案基础上联合Ublituximab在复发难治的高危CLL患者中获得了显著更高的总体缓解率，同时未影响伊布替尼单药治疗的安全性。该研究结果支持使用Ublituximab联合伊布替尼治疗复发难治的高危CLL患者。

参考资料：

Jeff P Sharman Danielle M Brander Anthony R Mato Nilanjan Ghosh et al. Ublituximab plus ibrutinib versus ibrutinib alone for patients with relapsed or refractory high-risk chronic lymphocytic leukaemia (GENUINE): a phase 3 multicentre open-label randomised trial. Lancet Haematol 2021. Published Online. February 22 2021.; https:// doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30433-6