白血病名人案例：盘点白血病最常见类型急性髓系白血病治疗手段
白血病名人案例：盘点白血病最常见类型急性髓系白血病治疗手段表1 AML治疗药物[13]目前治疗AML的各种小分子靶向药物层次不穷。针对不同患者，均有相应的治疗方案：同时，靶向药物的发展，弥补了不适合强烈化疗或移植患者的治疗缺口。但随着二代测序在AML诊疗中的应用，整合多突变的联合分析是对AML进行全面深入研究的发展趋势和必需。AML将进入传统化疗与靶向治疗相结合的精准治疗时代[8]。AML诱导治疗是治疗中的关键阶段。对于年龄＜60岁的患者：国内外指南均建议标准剂量IA或DA方案；2017年中国AML指南曾推荐HA＋蒽环类药物组成的方案如HAA、HAD方案等；2020年NCCN推荐标准剂量的DA＋GO（CD33阳性）。对年龄＞60岁、适合强化疗的患者：建议标准剂量的IA、DA或者MA方案；2017年中国AML指南推荐了小剂量化疗，如CAG、HAG等。对不适合标准剂量化疗的患者，指南推荐低强度的化疗，低剂量阿糖胞苷、维奈托克＋AZA或DEC等[9 1
编者按急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液肿瘤，是成人急性白血病中最常见的类型 [1]。传统治疗包括化疗和造血干细胞移植，但复发率超50%，总生存率不足50% [2]。AML的治疗亟待进一步发展。此次《医师报》特别邀请山东第一医科大学附属中心医院血液科主任李大启教授、山东省立医院血液科主任许洪志教授、济宁医学院附属医院血液科主任张颢教授、临沂市人民医院血液科主任张海燕教授、聊城市人民医院血液科主任肖太武教授共同讨论急性髓系白血病治疗现状，并展望AML治疗新趋势。
AML是血液科医生最关注的疾病之一，也是最有挑战性的疾病。近年，随着新型靶向药物、生物治疗结合传统的化疗和造血干细胞移植的应用，AML的疗效取得显著改善。其中，化疗仍是AML的基本治疗手段；靶向药物则弥补了不适合强化疗患者的需求，显著改善该类患者的预后，提高患者生存期；生物治疗对难治型、TP53阳性的患者疗效颇佳；造血干细胞移植包括自体造血干细胞和异基因造血干细胞，是AML的关键治疗手段，对预后良好和预后中等的患者（治疗后微小残留病灶转阴），可选择自体造血干细胞移植，而对于预后差的患者则需要异基因造血干细胞移植。尽管新型靶向药物与传统的化疗和造血干细胞移植相结合，为AML的治疗取得了很大进步，但仍需细化。如何更好的进行AML维持治疗，亦需进一步的研究与探讨[3 4]。
许洪志教授：明确造血干细胞移植的治疗意义，持续优化治疗方案近年来，随着对AML研究的深入，靶向药物的发展为AML的治疗注入了新鲜血液。那么，现阶段AML的治疗方案到底该如何选择？靶向药物是否会替代传统化疗？移植治疗是否还是必须？均是临床医生需要考虑的问题。
新型靶向药物并没有取代传统化疗，只是对其补充和完善。对于年轻的AML患者，仍需要进行化疗甚至造血干细胞移植才能治愈。造血干细胞移植目前仍是治疗AML的有效方式之一，影响AML移植疗效的因素有预处理方案、移植物、供受者年龄等因素[5]。但随着单倍型移植开启了人人都是供者的新篇章，移植模式不再是影响患者生存的主要因素。单倍型移植治疗可作为中高危AML移植的替代供者，甚至可作为某些高危AML患者的首选。因此，集免疫学、分子生物学、细胞遗传学以及多临床学科特点于一体的造血干细胞移植，近年来无论基础还是临床研究都得到了长足的发展，目前仍是恶性血液疾病、重症骨髓衰竭性疾病及先天遗传代谢病等最有效的根治方法[6 7]。
同时，靶向药物的发展，弥补了不适合强烈化疗或移植患者的治疗缺口。但随着二代测序在AML诊疗中的应用，整合多突变的联合分析是对AML进行全面深入研究的发展趋势和必需。AML将进入传统化疗与靶向治疗相结合的精准治疗时代[8]。
张颢教授：AML诱导治疗是关键，“因人制宜”选择合理方案AML诱导治疗是治疗中的关键阶段。对于年龄＜60岁的患者：国内外指南均建议标准剂量IA或DA方案；2017年中国AML指南曾推荐HA＋蒽环类药物组成的方案如HAA、HAD方案等；2020年NCCN推荐标准剂量的DA＋GO（CD33阳性）。
对年龄＞60岁、适合强化疗的患者：建议标准剂量的IA、DA或者MA方案；2017年中国AML指南推荐了小剂量化疗，如CAG、HAG等。对不适合标准剂量化疗的患者，指南推荐低强度的化疗，低剂量阿糖胞苷、维奈托克＋AZA或DEC等[9 10]。
目前治疗AML的各种小分子靶向药物层次不穷。针对不同患者，均有相应的治疗方案：
- fit患者：诱导治疗建议以强化疗为基础；
- 合并FLT3突变的患者，则强化疗联合米哚妥林。
- CD33阳性患者：强化疗联合GO[3]。
- t-AML或者AML-MRC的患者：应用CPX－351，新药联合的方案包括强化疗联合维奈托克，强化疗联合2代FLT3抑制剂吉瑞替尼等。
- Unfit的患者：采取低剂量化疗，可选择去甲基化药物阿扎胞苷联合维奈托克；
- 合并IDH1突变的患者可联合艾伏尼布，阿扎胞苷联合塞利尼索，阿扎胞苷联合维奈托克和西达苯胺等。
- 建议Frail患者在最好的支持治疗基础上加用减低剂量的化疗[11 12](表1)。
表1 AML治疗药物[13]
张海燕教授：AML治疗或将进入靶向、免疫治疗时代，未来治疗需进一步优化近年来，随着分子生物学的不断进展，各种不同机制的新药的出现，如BCL-2抑制剂，FLT3抑制剂，IDH1/IDH2抑制剂等，显著改善了AML的预后。所以在AML进入靶向、免疫治疗时代，未来AML治疗需要进一步优化。
- 年轻低危患者以含中大剂量阿糖胞苷化疗为主，创新靶向药能否替代或改变这一模式，需进一步探索；
- 有合并症或基础疾病不耐受化疗的患者，可采用老年AML的治疗方案。
- 年轻高危、复发难治、无移植禁忌证的患者，则应用新的靶向药物或靶向药物联合去甲基化药物或靶向药联合化疗，及免疫治疗（CAR-T）获得缓解后(MRD-)尽快行异基因干细胞移植，移植后定期检测，可采用供者淋巴细胞输注（DLI），分子靶向药物或去甲基化药物等预防复发；
- 未来的创新靶向药不断出现，也可能代替中高危患者的移植。
- 老年和unfit的AML患者，更多采用BCL-2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨的治疗策略替代以前的低剂量强度治疗；
- 具有特异性分子学突变的可以维奈克拉联合特定的分子靶向药物治疗；
- 未来老年AML的治疗可能进入chemo-free模式，新型靶向药出现会提高老年AML患者的长期生存[4 14]。
目前维持治疗的数据较少，创新靶向药物单用或相互之间联合或联用去甲基化药物在维持治疗中的意义值得进一步探索。总之，未来急性白血病的治疗方案的优化，是基于基因检测的不断发展、危险分层的进一步细化，新型靶向药物的出现，免疫治疗的进一步成熟，血液病专家的不懈探索，从而使“AML”治愈可期。
肖太武教授：精准个体化治疗，实现老年AML患者获益最大化老年AML的发病率日益增高，由于老年AML患者多存在细胞遗传学异常、血液疾病病史及合并多种脏器功能衰退等原因，较年轻患者预后差。老年AML患者在选择化疗药物和疗程时，仍面临很大的风险和挑战。随着医疗技术水平的提高和二代测序技术的发展，越来越多的新药和新疗法逐渐应用于老年AML的治疗当中，使得白血病患者的治疗得以更加个体化，给老年AML患者带来了新希望（表2）。
表2 老年AML个体化治疗（基于不良预后因素选择治疗方案[15]
一般情况良好的老年患者，可给予标准方案（阿糖胞苷联合蒽环类药物）诱导化疗，能带来更高的完全缓解和无意外事件生存率。而不能耐受强化诱导治疗的老年AML患者，其一线治疗方案以去甲基化物（HMA）为主体，目前临床上最常用的HMA有地西他滨和阿扎胞苷。同时，临床研究表明BCL-2抑制剂可诱导AML细胞凋亡，且与HMA有良好的协同作用。
此外，新型药物诸如FLT3抑制剂、Hedgehog通路抑制剂、异枸橼酸脱氢酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，均在老年AML治疗中发挥出较好功效。其他新兴的细胞免疫治疗、PD-1靶向治疗、同种异体造血干细胞移植、更多的分子靶向药物等治疗也在进一步临床试验当中，相信将会给老年AML患者治疗带来新一轮曙光[16 17]。
李大启教授总结随着研究的深入和医学的发展，AML患者的治疗发生了巨大的变化，越来越多的新药成为临床上新一代的选择，更多的联合化疗方案的疗效也愈发显著。所以对AML患者，在临床中应充分考虑患者的年龄、分子学异常、耐药情况、经济背景等各方面因素，为其制定和完善其个体化、分层化的治疗方案，使其获得最佳疗效。
专家简介
李大启 教授 医学博士 教授 硕士研究生导师 山东第一医科大学附属中心医院血液科主任 主任医师
许洪志 教授 山东省立医院血液科副主任 中华医学会山东省血液学分会副主任委员
张 颢 教授 济宁医学院附属医院血液科主任 医学博士，主任医师，硕士研究生导师
张海燕 教授 临沂市人民医院 血液科主任
肖太武 教授 聊城市人民医院血液科主任 主任医师，硕士研究生导师
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