coats病临床表现：合并症患者该如何选择DOAC

coats病临床表现：合并症患者该如何选择DOAC2.房颤与人工心脏瓣膜患者的抗凝治疗临床医生应确信，在阿哌沙班、达比加群或利伐沙班与P2Y12抑制剂联合使用时，阿司匹林应用可显著降低血栓形成事件风险，且不增加出血事件风险，这一观点得到了共识的支持。另一方面，医生可使用附加治疗来进一步减少DAPT的出血风险，特别是胃肠道出血风险。使用H2抗组胺受体阻滞剂和质子泵抑制剂保护胃肠道可以减少DAPT患者的出血并发症。1.PCI房颤患者的抗凝治疗患者合并房颤与CAD时通常很难决定最佳抗血栓策略，一般倾向于预防动脉粥样硬化血栓。接受过PCI治疗的CAD患者通常进行双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林 P2Y12抑制剂）预防动脉粥样硬化与支架内血栓。当患者同时患有房颤时，可能需要三联抗血栓治疗（DAPT 抗凝剂）。几项研究证明，连续抗血栓治疗与大出血风险显著升高相关。PIONEER AF-PCI试验表明，与华法林 阿司匹林 氯吡格雷三联治疗相比，利伐

直接口服抗凝剂（DOAC）是一种相对较新的药物，与传统抗凝治疗（华法林、低分子肝素）相比，其可显著降低血栓栓塞并发症的风险，且不增加出血风险。2010年FDA批准了首个DOAC，达比加群的应用。随后几年又批准了利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲沙班。目前，DOAC已经逐渐取代抗凝中的标准护理方法——华法林。随着DOAC适应证的扩大，临床医生面临着越来越复杂的临床决策，包括药物种类、治疗时间和在特殊人群中的考量等。本文为临床医师提供了一些DOAC的使用参考。

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抗凝药物的适应证

表1 FDA批准的适应证与药物的标签外使用

抗凝策略

1.PCI房颤患者的抗凝治疗

患者合并房颤与CAD时通常很难决定最佳抗血栓策略，一般倾向于预防动脉粥样硬化血栓。接受过PCI治疗的CAD患者通常进行双联抗血小板治疗（DAPT，阿司匹林 P2Y12抑制剂）预防动脉粥样硬化与支架内血栓。当患者同时患有房颤时，可能需要三联抗血栓治疗（DAPT 抗凝剂）。几项研究证明，连续抗血栓治疗与大出血风险显著升高相关。

PIONEER AF-PCI试验表明，与华法林 阿司匹林 氯吡格雷三联治疗相比，利伐沙班 P2Y12抑制剂（主要是氯吡格雷）治疗或利伐沙班 阿司匹林 氯吡格雷的三联抗血栓治疗的出血风险降低（HR 0.59; 95% CI 0.47-0.76）。RE-DUAL PCI试验中使用达比加群 P2Y12抑制剂（主要是氯吡格雷）双联抗血栓治疗，与华法林 阿司匹林 氯吡格雷三联治疗同样获得了相似的结果，前者可降低出血及住院风险。

临床医生应确信，在阿哌沙班、达比加群或利伐沙班与P2Y12抑制剂联合使用时，阿司匹林应用可显著降低血栓形成事件风险，且不增加出血事件风险，这一观点得到了共识的支持。另一方面，医生可使用附加治疗来进一步减少DAPT的出血风险，特别是胃肠道出血风险。使用H2抗组胺受体阻滞剂和质子泵抑制剂保护胃肠道可以减少DAPT患者的出血并发症。

2.房颤与人工心脏瓣膜患者的抗凝治疗

瓣膜性心脏病和房颤通常共存，各自独立地影响血栓栓塞事件和死亡率。RE-ALIGN试验确定了DOAC是机械心脏瓣膜患者的禁忌证。由于患者出现过多血栓栓塞和出血事件，这项研究被提前终止。因此VKA仍是这类患者的首选药物。与机械瓣膜相比，生物人工心脏瓣膜血栓形成较少，但在并发房颤或二尖瓣狭窄的情况下，生物人工心脏瓣膜与血栓栓塞风险增加有关，需长期抗凝治疗。DOAC在使用生物人工瓣膜或其他瓣膜修复的房颤患者中的应用在临床实践中仍处于灰色地带。

3.慢性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的抗凝治疗

阿司匹林用于ASCVD的二级预防已经得到了广泛地认可，并被临床指南推荐终生服用。在此条件下，主要ASCVD事件减少了20%-30%，但主要出血事件增加了1.4-1.6倍。COMPASS研究证明了利伐沙班 阿司匹林对ASCVD患者的显著二级预防作用，FDA在2018年批准了这一适应证。总体而言，COMPASS试验证明，低剂量利伐沙班联合阿司匹林可显著减少24%的主要心血管事件（P<0.001）；减少了46%的主要不良肢体事件（P=0.0037）。

那么什么才是最有效的长期抗栓治疗方案？AFIRE试验给出了答案。试验（2236名房颤）表明，利伐沙班单药治疗组在心血管疗效方面并不逊色（P<0.001），减少大出血方面显示出优势（P=0.01）。

4.肿瘤相关血栓栓塞的药物治疗

癌症患者发生动静脉血栓栓塞和出血事件的风险增加。在Select-D polit试验随访6个月表明，利伐沙班可显著减少VTE复发事件，但主要出血风险增加1.83倍。ADAM VTE研究表明，阿哌沙班与VTE复发风险降低74%显著相关（P=0.0182）。Caravaggio研究也证实了这一结果。

影响DOAC药物药动学的合并症

合并症可改变DOAC清除率，增加患者的血栓栓塞或出血事件风险。

1.肾功能不全

慢性肾病（CKD）患者发生血栓栓塞和出血事件的风险增加。既往华法林是首选的抗凝剂，考虑到华法林引起的血管钙化和肾恶化，研究者正寻求更合适的替代药物。然而，所有的DOAC药物都在不同程度上被肾脏消除，在给药时必须考虑肾脏清除率的改变。达比加群是肾清除率最高的药物（80%），其次是艾多沙班（50%）、利伐沙班（35%）、阿哌沙班（27%）和贝曲沙班（11%）。

尽管如此，FDA批准的处方信息不需要对阿哌沙班进行剂量调整。调整阿哌沙班剂量必须满足至少两个条件：①年龄≥80岁；②体重≤60kg；③肌酐（血清）≥1.5mg/dl。

2018年房颤指南建议终末期肾病患者使用华法林和阿哌沙班。越来越多的证据表明，与华法林的出血率相比，阿哌沙班在房颤、晚期CKD或终末期肾病患者中的大出血风险可能更低。

DOAC药物对中度CKD患者安全有效（CrCl 30–50 ml/min）。肾功能正常的患者应避免使用艾多沙班。阿哌沙班和贝曲沙班的肾脏消除率最低，可能是严重肾脏损伤患者DOAC的较好用药选择。

图1 肾衰患者的DOAC药物选择

2.肝损伤

同样，肝损伤患者也易发生出血并发症和血栓事件，这是由于肝功能的改变在不同程度上影响DOAC的生物转化。阿哌沙班的药物消除方式最依赖肝脏代谢（75%），其次是利伐沙班、艾多沙班、达比加群和贝曲沙班，分别为65%、50%、20%和18%。贝曲沙班的肝脏代谢率最低，它不会被CYP450酶代谢、诱导，也不会抑制CYP450的活性。达比加群、阿哌沙班和艾多沙班是中度肝损伤患者的可行选择，不需要调整剂量。所有DOAC均可用于轻度肝损害患者，且无需调整剂量。

表2 肝损伤患者的DOAC选择

3.极端体重

对于极端体重的患者而言，DOAC的最佳抗凝剂和剂量策略尚未确定。同样的药物剂量可能在肥胖患者体内药物暴露减少，而体重不足的患者药物暴露增加（图2）。在低体重患者中，评估肾功能有非常重要的作用，因为在该人群中，由于肌肉质量较低，肾功能通常被高估。此外，低体重患者普遍伴有易导致不良结局的合并症，如老年、虚弱和肾功能损害。国际血栓与止血学会进行的一项试验分析表明，在标准剂量下，DOAC对体重≤120kg的患者是安全的，不推荐体重＞120kg的患者使用。

图2 极端体重患者中DOAC的药代动力学概况

在肥胖人群（>120kg和/或>40kg/m2患者）中，建议避免使用达比加群、艾多沙班和贝曲沙班，有时也可以使用利伐沙班和阿哌沙班。由于全身暴露增加，达比加群对于体重过轻者可能并非理想药物。同时多项研究结果表明，对于体重极低（<50kg）的患者，DOAC不仅比华法林更有效，而且更安全。

参考文献：Ashley Chen Eric Stecker Bruce A Warden et al. J Am Heart Assoc. 2020 Jul 7; 9（13）: e017559. doi: 10.1161/JAHA.120.017559.