lncrna综述怎么写？作妖的lncRNA肿瘤的好帮手

lncrna综述怎么写？作妖的lncRNA肿瘤的好帮手比如人树突状细胞中特异性表达的lnc-DC则可通过阻止STAT3中Src同源区被磷酸酶(SHP)1去磷酸化，从而诱导树突状细胞分化；NF-kb信号通路则可被LncRNA(NKILA)负向调控来抑制癌症转移。目前越来越多的研究表明，信号通路中的关键信号介质如受体、蛋白激酶、转录因子等均可以与lncRNA结合，并通过影响激酶活性来影响信号级联反应过程。有些lncRNA上的SNP位点影响了其二级结构，使其结合到蛋白质或miRNA的能力发生改变，使得lncRNA靶标的表达水平失调，进而影响着肿瘤分期和预后以及肿瘤对化疗和靶向治疗的耐药性产生，如HOTAIR的表达激活了雌激素受体(ER)靶转录过程，并对它莫西芬产生抗药性。显然，lncRNA是一种潜在的重要的癌症细胞调控分子，在促进和维持肿瘤的形成和进展过程中发挥着关键作用，体现了作为生物标志物和治疗靶点的临床潜力。lncRNA成功上位癌症信号通路的

作者：子非鱼

肿瘤之所以能在机体内兴风作浪，作妖的lncRNAs着实居功至伟。近年来，研究者们也抽丝剥茧般地挖掘出不少lncRNA与肿瘤间狼狈为奸的铁证，这也为后续的以子之矛攻子之盾奠定了一定基础。

lncRNA SNP位点肿瘤疯狂的另类因子

现已知某些单核苷酸多态性(SNPs)与癌症风险有关，而从癌症全基因组关联研究(GWASs)的大规模数据分析发现，大多数SNPs与非编码基因是存在相关性的。目前已有研究发现lncRNA的SNPs与几种肿瘤（如前列腺癌、肺癌、乳腺癌等）风险有关，如HOTAIR基因上的rs920778 与乳腺癌、食管癌、胃癌的发病风险都相关等。

有些lncRNA上的SNP位点影响了其二级结构，使其结合到蛋白质或miRNA的能力发生改变，使得lncRNA靶标的表达水平失调，进而影响着肿瘤分期和预后以及肿瘤对化疗和靶向治疗的耐药性产生，如HOTAIR的表达激活了雌激素受体(ER)靶转录过程，并对它莫西芬产生抗药性。

显然，lncRNA是一种潜在的重要的癌症细胞调控分子，在促进和维持肿瘤的形成和进展过程中发挥着关键作用，体现了作为生物标志物和治疗靶点的临床潜力。

lncRNA成功上位癌症信号通路的新核心

目前越来越多的研究表明，信号通路中的关键信号介质如受体、蛋白激酶、转录因子等均可以与lncRNA结合，并通过影响激酶活性来影响信号级联反应过程。

比如人树突状细胞中特异性表达的lnc-DC则可通过阻止STAT3中Src同源区被磷酸酶(SHP)1去磷酸化，从而诱导树突状细胞分化；NF-kb信号通路则可被LncRNA(NKILA)负向调控来抑制癌症转移。

lncRNA NBR2已被证实在压力应激条件下可促进AMPK的激酶活性。lncRNA(Carlr)与巨噬细胞中的p65 NF-kB相关联，Carlr敲除后可抑制NF-kB靶基因的表达。磷酸肌醇3 -激酶(PI3K)的亚基p85可与lncRNA AK023948相互作用正向调控乳腺癌细胞中的AKT通路。

lncRNA(LINK-A)与非受体酪氨酸激酶BRK(乳腺肿瘤激酶)直接相关，可招募BRK至表皮生长因子受体(EGFR)，并有到EGF-BRK- HIF(低氧诱导因子1)信号通路的超活化。lncRNA( MAYA)通过与支架蛋白LLGL2和甲基转移酶NSUN6相互作用，形成了RNA -蛋白复合物可促使Hippo-YAP途径的主要调节子MST1蛋白甲基化。

通常，lncRNAs参与信号级联反应的作用方式可分以下为6类。

(i) 当lncRNA可连接两个相邻的信号通路激酶时，可使这两条平行协同调控同一个细胞效应。因而，这两种受体的配体都能激活效应物，促进随后的细胞反应。

(ii) lncRNA可以将一个受体与多种激酶偶联，并在通路中形成一个连接点。当合适的配体与受体结合时，连接的激酶就能激活各自的效应器来响应这一信号蛋白。

(iii) 在特定细胞环境和特定配体的作用下，lncRNA可在激酶与众多可能的效应物中的一个进行偶联，使得受体及其相关的激酶能够根据细胞环境获得一系列的细胞效应。

(iv) lncRNAs也可根据其产率分类。在拮抗途径的情况下，lncRNA能够介导两个激酶之间的相互作用，以便在给定的时间内只激活一条通路。因此，当另一个通路被激活时，通路的激活被阻断。

(iv) 在两条相互拮抗的信号途径中，lncRNA可介导两种激酶间的相互作用，从而使得细胞在特定的时间内只激活其中一条通路。换言之，lncRNA在激活一条通路时，另一条通路的激活就会被阻断。

(v) lncRNA还可以绕过传统的激酶级联反应，相应的以一种更直接的反应激活下游的效应分子，进而诱导细胞对周围环境作出更快的反应。

(vi) 在常规信号通路被阻断的情况下，lncRNA可招募替代信号途径的关键分子来促进替代通路的形成。在细胞对毒物或抑制剂的应答反应中，lncRNA也以迂回的信号路径产生相应的效果。

lncRNA调节酶活性把握肿瘤命运走向

老实说，肿瘤细胞命运最终如何，大部分是由调节其结合蛋白酶活性的lncRNA来决定的，比如lncRNA NBR2在应激条件下就被认为是AMPK激活剂，AMPK一旦被激活则牵一发动全身，在影响多条信号通路后可改变肿瘤细胞内蛋白表达水平以及增殖能力。

而lncRNA主要通过以下五种方式来调控的酶活性：

1）以蛋白分子伴侣调节酶活性。当lncRNA与酶的亚基相互作用后可诱导酶构象变化，进而改变酶的活性。蛋白BRK的C末端（含有磷酸化酪氨酸）起着负调控的作用，而当BRK的SH3域和C端均与LINK-A结合后，会发生一种潜在的构象变化，可减弱自身的抑制作用，从而增强BRK的酶活性。

2）以变构调节剂调节酶活性。当lncRNA结合酶的变构位点后，可改变活性位点的构象。如激酶AKT的PH结构域与蛋白PIP3相结合后可增强AKT的激酶活性，而LINK- A的存在增强了PH结构域和PIP3之间的相互作用，会导致AKT的过度激活。

3）以协同剂将多种酶和/或调节因子结合在一起，介导效应物或底物的协同作用。最新研究表明，lncRNA AK023948是DHX9 - p85的相互作用所必须的，如此才能增强PI3K活性和促使AKT磷酸化。另外，lncRNA MAYA可作为一个支架桥接着LLGL2（招募MST1蛋白）和NSUN6蛋白（甲基转移酶），形成一个复杂的RNA -蛋白复合物，促使MST1甲基化。

4）lncRNA还可以附着于靶蛋白的表面，从而阻止上游通路信号对靶蛋白进行重组和转录后修饰。Lnc-DC与STAT3在细胞质中的相互作用，可抑制STAT3(Tyr705)SHP1依赖性去磷酸化，并促进DC细胞的分化。NKILA在乳腺癌中被上调并与IkB相结合，可阻止了IkB的ser32 / 36处的ikk依赖性磷酸化。

5）lncRNA作为转运体，介导结合蛋白的重新定位。lncRNA SAMMSON与线粒体表面蛋白p32相互作用后可将p32重新定位于线粒体，导致线粒体代谢增强。而RMRP复合物被lncRNA从核内定位于线粒体后，可导致线粒体中RMRP的积累，增强线粒体代谢活动。因此，lncRNA可以在细胞核和线粒体之间进行通讯，并对细胞和线粒体活动进行微调。

靶向lncRNA的癌症治疗

显然，癌症细胞活动中的信号通路受到lncRNAs的严格调控，从临床的角度来看，lncRNA也是一个非常有希望的治疗靶点。目前针对lncRNAs已开发出多种治疗策略：反义寡核苷酸(ASO)的策略，脂质体/纳米颗粒递送的siRNAs策略和小分子抑制剂。

1. ASOs

反义寡核苷酸(ASO)是一类通过碱基配对与lncRNA转录本特异性结合的分子药物，包括ASO gapmers、双链RNA、LNAs。其中，RNA-DNA双链体可触发RNase-H依赖性切割。而新一代的ASO加入了化学性修改的糖骨架，以提高结合亲和力和体内稳定性。

LNAs则是利用含有2’-O和4’-C核苷酸环的额外共价键的RNA核苷酸合成的。混合的LNA -DNA -LNA gapmers可与RNA靶标配对，可用于在基于细胞系的实验和动物模型中沉默RNA靶标。

ASOs在体内敲降lncRNA的应用已经在多种癌症模型中进行了测试，对肿瘤的生长和进展有显著的抑制作用。靶向PVT1的LNAs已被证明能使卵巢癌细胞对顺铂敏感；通过LNAs靶向lncARSR可以提高癌细胞对sunitinib的癌细胞敏感性。

另外，通过LNAs靶向bcl - 2癌蛋白、低氧诱导因子(HIF)1a(NCT00466583)和雄激素受体(AR)的临床试验已显现出良好的前景并在评估中。除了在癌症方面的应用外，LNAs还被提议用于治疗心血管疾病、肾脏疾病、神经疾病和其他人类病理状况的患者。

2. 纳米粒子递送siRNAs

基于siRNA靶向lncRNA的策略已成功应用于几种临床前模型。近年来，基于递送核苷酸（siRNA，miRNA，lncRNA和ASO）的二烯烃磷脂酰胆碱（DOPC）纳米脂质体已经被开发，并被应用于体内和临床使用中。

研究表明，单次注射DOPC-纳米脂质体（50nm）可通过单次静脉内或腹膜内注射将筛选的siRNA和抗miRs递送到小鼠体内的肿瘤细胞中，并可抑制小鼠肿瘤中靶蛋白3-5天的表达。显然，这种单次siRNAs的递送，就可对小鼠模型和人癌症的临床前模型（包括皮下异种移植物和原位肿瘤模型）中的基因靶标（例如Bcl2，eEF2K，FoxM1，Kras或miR155，miR34a和JAK2）的表达水平和肿瘤大小产生显著的抑制作用。

3. 小分子抑制剂

lncRNAs中也存在复杂的三级结构，但其二级或三级结构在物种间是否具有保守性仍不清楚。现阶段有研究认为lncRNA二级或三级结构中的部分区域有保守性，如蛋白质结合的关键茎环结构等。

而RNA分子中这些保守性区域就是小分子抑制剂的潜在靶标，可通过高通量筛选来鉴定出可能抑制RNA的小分子化合物。目前研究者也正在努力建立平台以帮助设计和鉴定靶向致癌ncRNA的小分子抑制剂，这将促进靶向lncRNA的药物的大规模开发。

参考文献：

Long Noncoding RNA in Cancer: Wiring Signaling Circuitry（DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2017.11.008 ）