雾化吸入技术培训（吸入疗法3000年前就有了）
雾化吸入技术培训（吸入疗法3000年前就有了）《埃伯斯伯比书》里的记载从文献资料来看，关于吸入治疗的最早文字记录出现在公元前1554年[4]，古埃及最早的医书《埃伯斯伯比书》（Ebers papyrus）里。实际上，人类与哮喘斗争的时间并不短。单从我国的史料来看，早在3000多年前，《黄帝内经》中就有使用麻黄治疗哮喘的记载[2]。经过数千年的发展，人类已经开发出了口服、静脉给药和吸入等多种治疗哮喘的方式。不过，相较于口服和静脉给药，吸入疗法能将药物直接输送到肺部，起效快、疗效佳、安全性也更好[3]。因此，在各国指南的一致推荐之下，吸入疗法已经成为哮喘治疗的基石。然而这一路走来却也并没有那么容易，尤其是吸入疗法的载体——吸入装置。
呼吸，原本是一件自然到我们难以注意的事情。
然而，你可曾想过，自由呼吸对于数千万国人而言竟然是一大奢求。
两年前，王辰院士领衔的研究团队，在顶级医学期刊《柳叶刀》发布了中国肺健康研究的研究成果：据估算，全国成人支气管哮喘（哮喘）患者约有4570万[1]。这个数据可谓触目惊心。
哮喘在不同年龄段、不同性别人群的流行率
实际上，人类与哮喘斗争的时间并不短。单从我国的史料来看，早在3000多年前，《黄帝内经》中就有使用麻黄治疗哮喘的记载[2]。
经过数千年的发展，人类已经开发出了口服、静脉给药和吸入等多种治疗哮喘的方式。不过，相较于口服和静脉给药，吸入疗法能将药物直接输送到肺部，起效快、疗效佳、安全性也更好[3]。因此，在各国指南的一致推荐之下，吸入疗法已经成为哮喘治疗的基石。
然而这一路走来却也并没有那么容易，尤其是吸入疗法的载体——吸入装置。
吸入装置的3000年蜕变从文献资料来看，关于吸入治疗的最早文字记录出现在公元前1554年[4]，古埃及最早的医书《埃伯斯伯比书》（Ebers papyrus）里。
《埃伯斯伯比书》里的记载
在随后的3000多年里，不同的文明都出现了关于吸入疗法的记载，只不过这些方法之间并没有本质上的差异。直到1760年工业革命的到来，吸入疗法才迎来第一次革命性的变化。
英国医生John Mudge在1778年设计了一个气雾吸入装置，并给它取了个名字叫吸入器（inhaler）[4]，这个名字一直沿用至今。时隔74年之后，大洋彼岸的美国，一个名叫Ira Warren的医生发明了第一个干粉吸入器（DPI）。
第一个干粉吸入器（DPI）草图
虽然大英药典在1867年首次收录了五种吸入剂，标志着吸入治疗被医疗界认可了[2]；但是当时的吸入器却非常不好使。以至于到了1955年，还有一位身患哮喘的小姑娘抱怨吸入器难用。幸运的是，这个小姑娘的一句无心吐槽，将1899年的一项用抛射剂雾化液体的发明 [5]，与吸入器结合在了一起。
1956年，在小姑娘父亲、医学博士George Maison的推动下，加压定量吸入器（pMDI）诞生，哮喘的治疗史就此改写。
第一个pMDI的草图
不过，随着pMDI的普及，患者使用过程中手-口协调性的问题逐渐凸显。为了解决这个问题，科学家甚至发明了呼吸驱动的定量吸入器（MDI）；遗憾的是，这个装置没有取得成功[4]。
到1980年，一个更大的威胁出现了。先是1974年科学家首次发现氟利昂（CFC）会导致臭氧被分解，破坏臭氧层[6]。到1980年代中期，已经有证据表明平流层臭氧水平正在以惊人的速度下降，而氟利昂就是罪魁祸首。要知道，在当时pMDI用的抛射剂就是氟利昂。
为了保护地球的“保护伞”，1987年蒙特利尔议定书签署，要逐步取消将氟利昂作为抛射剂。好消息是，没过多久氢氟烷（HFA）就从数千种化合物中脱颖而出，成为替代氟利昂的最佳候选物。
也正是在这一时期，DPI迎头赶上与pMDI一起成为当今主流的吸入装置。
有关颗粒大小我们都知道，呼吸系统是人体的重要组成部分，简单来看，它包括鼻、咽、喉、气管、支气管及肺泡等组织。鼻、咽、喉在胸外，通常被称为上呼吸道；剩余部分被称为下呼吸道，它们又可以分为上支气管、下支气管和肺泡[7]。
从现有的肺部给药研究来看，吸入药物会因颗粒大小的不同沉积在肺的不同区域。
例如，直径大于5μm的颗粒主要沉积在胸外区的口咽；直径在1-5μm之间的颗粒，能沉积在上支气管区域的大气道和导气道中；直径在1-2μm的颗粒，能沉积在下支气管区域的小气道和肺泡中；那些直径小于1μm的颗粒，能沉积到小气道和肺泡或被呼出[8，9]。
不同颗粒大小的药物能覆盖的肺区域
至于哮喘这种疾病，患者的大、小气道都存在炎症反应；而且小气道中活化的嗜酸性粒细胞数量明显多于大气道（P<0.05）[10]。因此，理想状况下，吸入药物最好能覆盖大小气道。也就是说，气雾中要保证有足够多的1-2μm超细颗粒。
在解决了气雾颗粒大小之后，还需要注意的一个问题是——患者的手-口协调性。
一般而言，DPI产生气溶胶的动力来源于患者的主动吸气，因此几乎不存在手-口不协调的问题；不过如果患者的年龄较大或者存在气道功能受损情况，就可能出现吸气能力不足的问题，这会导致吸入药量不足[11，12]。因此，与DPI相比，pMDI的使用范围要更广一些。
然而，传统pMDI要求患者在激发装置时同步吸入药物，如果患者手-口协调性差，就会导致药物损失在空气中或沉积在咽后壁，肺部递送量必然减少[11，13]。
不难看出，要设计制作出更优秀的吸入装置，至少需要控制好两个关键指标：药物颗粒大小，气雾速度与持续时间[14]。为了实现更小的药物颗粒，有的装置使用了共悬浮技术；为了降低气雾速度，采用了储雾罐。值得一提的是，凯西制药以Modulite®技术为基础开发的超细缓雾pMDI装置，很好地兼顾了以上两个指标。
超细，让气雾布满整个肺部气道为了做到超细颗粒，Modulite®采用氢氟烷作为抛射剂，再辅以特定的共溶剂和非挥发成分，调节气溶胶颗粒大小，最终保证颗粒的总气体动力学中位数直径（MMAD）达到了1.4~1.5μm的水平[15]。这意味着，采用Modulite®技术喷出的气雾颗粒，一半的颗粒直径在1.4~1.5μm及以下。
Modulite®技术获得超细颗粒的原理
有研究比较了MMAD为1.5µm、3µm和6µm的颗粒的肺部沉积情况，发现三者的肺总沉积分别为56.3%、51.0%和46.0%，小气道分布率分别为43.9%、34.3%和24.6%[16]。不难看出，MMAD为1.5µm的颗粒总肺沉积最大，小气道颗粒含量大。
还有研究发现，MMAD为1.5µm的超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）能贯穿整个支气管，其中2/3沉积在大气道，1/3沉积在小气道，实现了大、小气道均匀分布[17]。
接下来再看看Modulite®技术是如何解决气雾速度与持续时间问题的。
缓雾，让每一揿都能与呼吸同步正如前文所提及，传统pMDI对患者的手-口协调性要求较高。如果患者使用时手-口不协调，难免会导致药物损失在空气中或沉积在咽后壁。且不说这样比较浪费，由于进入肺部的药量少，治疗效果恐怕也难以保证。
Modulite®技术解决这个问题的办法是，控制气雾运行速度和持续时间。试想，如果气雾喷出的足够慢，且持续的时间足够长，手-口协调性差的患者必然也能吸入足够的药物。
由于Modulite®技术用的抛射剂是氢氟烷，它就有了先天优势，因为氢氟烷抛射剂的速度本身就比氟利昂慢[18]。为了进一步延缓气雾速度，Modulite®技术还改变了喷嘴口径和形状，这样就可以进一步调节气雾速度[15 17]。
Modulite®技术获得缓雾的原理
有数据表明，与传统气雾剂沙美特罗/氟替卡松相比，应用Modulite®技术的超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）的气雾速度更慢（下降35%），气雾持续时间更长（提升200%）[19]。
超细缓雾，让呼吸不再被“束缚”那么通过Modulite®技术实现的超细缓雾疗效究竟如何呢？
或许，我们可以从Veronika Müller等发起的真实世界研究中找到答案。
这项跨地域的真实世界研究，共纳入111例接受吸入皮质类固醇（ICS）/长效β-激动剂（LABA）维持治疗的中度或重度持续哮喘患者，评估基于Modulite®技术的超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）与DPI治疗下哮喘的控制情况。
研究结果表明，与使用颗粒相对较大的DPI患者相比，使用超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）治疗的患者哮喘症状控制更佳，日间症状评分（p=0.012）、使用缓解药物评分（p=0.025）和哮喘控制总分（p=0.016）均有显著差异。
而且，与使用DPI的患者相比，使用超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）治疗的患者，以更低的平均每日吸入皮质类固醇剂量（用量减少55%左右），达到更好的哮喘控制效果（P＜0.0001）[20]。
超细颗粒倍氯米松福莫特罗（BDP/F）与DPI治疗下哮喘的控制情况
总的来说，吸入装置作为吸入疗法的载体，它的好坏直接影响到吸入治疗的效果。以Modulite®技术为基础的超细缓雾pMDI装置，不仅实现了MMAD达到1.4~1.5μm的超细颗粒，更好地覆盖了呼吸系统的大、小气道；而且还做到了气雾速度慢、持续时间长，有效地解决了患者使用过程中的手-口协调性问题。因此，可以说Modulite®技术非常好地解决了吸入装置面临的两大难题。
据了解，凯西制药的倍氯米松福莫特罗吸入气雾剂已经在我国获批，用于成人哮喘的规律治疗。此外，凯西制药即将获批的三联气雾剂采用的也是Modulite®技术。
无论如何，从3000多年前的“简单”设备，到如今的“细缓”黑科技，技术的进步正在让数以千万计的哮喘患者摆脱呼吸问题的困扰。我们也期待未来有更多的黑科技为人类呼吸健康带来更大的关怀。
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本文作者丨BioTalker
