过渡金属硫化物合成方法，sp3-季碳形成的仿生SH2交叉偶联反应机制

过渡金属硫化物合成方法，sp3-季碳形成的仿生SH2交叉偶联反应机制图1在药物化学中，人们早就认识到环状四元中心是构象受限的，而这一结构特征通常与候选药物的优越药效和代谢稳定性有关。然而，到目前为止，只有有限数量的sp3-sp3交叉偶联反应报道只涉及脂肪族季碳的形成，而且这些方法通常依赖于高活性的叔基格氏试剂或烷基碘化物亲电试剂。作者认为，使用现成的活性酯和溴化烷基作为模块偶联碎片，结合SH2的机制分区能力，应该导致一个通用的C(sp3)-C(sp3)交叉偶联方法，从而扩大了富含sp3的骨架的化学空间，便于药物化学家探索。有趣的是，C(sp3)-C(sp3)键的酶促形成是通过完全不同的开壳途径来实现关键的烷基化反应。一个典型的例子是，甲基Co胺素系统通过稳定其它高度反应的甲基自由基，充当自然界的“自由基载体”。因此，在Co胺依赖的自由基S-腺苷甲硫氨酸(SAM)甲基转移酶中，瞬时生成的碳中心自由基可以通过双分子均相取代与这些烷基Co配合物发生反应(SH2)

sp3-季碳形成的仿生SH2交叉偶联反应机制

文章出处：Wei Liu Marissa N. Lavagnino Colin A. Gould Jesús Alcázar David W. C. MacMillan. A biomimetic SH2 cross-coupling mechanism for quaternary sp3-carbon formation. Science 2021 374 1258-1263.

摘要：双分子均相取代(SH2)是一种开壳机制，涉及许多生物化学烷基化途径。然而，令人惊讶的是，在合成C-C键形成过程中，这种自由基取代策略一般没有被用作设计基元。作者发现SH2机制可以被用来实现仿生sp3交叉偶联反应平台，提供sp3-季碳中心，这是有机分子构建的一个长期挑战。这种异相选择性的自由基-自由基偶联反应利用Fe卟啉的能力，很容易区分开壳的伯碳和叔碳的SH2键形成作用，结合光催化作用，从广泛丰富的官能团中同时生成两类自由基。机制研究证实了偶联前初级烷基-Fe(III)种的中间性，并为关键的sp3-季碳键形成步骤中的SH2置换途径提供了证据。

在过去的50年里，过渡金属催化的交叉偶联反应已经全面改变了应用科学中分子结构的面貌，特别是在制药、农药和功能材料方面。特别是，三个机制步骤的组合即氧化加入、跨金属化和还原性消除，已经成为一个强大的形成C-C键的催化范式，是高度模块化的碎片耦合的通用方法(图1A)。虽然这种模式已被证明是非常成功的构建C(sp2)-C(sp2)键的方法，但重要的是要认识到，当过渡金属与二级或三级烷基碎片接触时，这三个基本步骤的效率较低，限制了广泛用途的C(sp3)-C(sp3)交叉耦合平台的发展。

有趣的是，C(sp3)-C(sp3)键的酶促形成是通过完全不同的开壳途径来实现关键的烷基化反应。一个典型的例子是，甲基Co胺素系统通过稳定其它高度反应的甲基自由基，充当自然界的“自由基载体”。因此，在Co胺依赖的自由基S-腺苷甲硫氨酸(SAM)甲基转移酶中，瞬时生成的碳中心自由基可以通过双分子均相取代与这些烷基Co配合物发生反应(SH2) (图1B)。虽然Co胺素对反应甲基自由基提供了临界稳定作用，但甲基-Co键仍然非常弱(键离解能 = 约37 kcal·mol-1)，这支持了SH2机制的动力学偏好和C-C键的异相选择性形成。简练的生物合成研究表明，这种酶促SH2反应的速率非常快(约108 s-1)，并能形成空间充满的季C(sp3)中心。然而，尽管有广泛的生化相关性，基于SH2的交叉偶联反应模式在实验室环境中仍然是未知的，Sanford、Zhang等人报道了开创性的反应模式，即化学计量外的有机镍甲基化或分子内SH环化。事实上，正如Johnson在1983年关于C-C键的形成所述，SH2机制因为“很少被假定，很少被讨论，而且经常被认为不可能”而被放弃。

作者最近提出了一个问题：是否可以利用均相SH2途径与光催化结合，为C(sp3)-C(sp3)键的形成提供一种替代催化模式(图1C)。以往的生物无机研究表明，Co卟啉和Fe卟啉都可以作为Co胺素的模型系统，因为它们各自的烷基-金属配合物具有弱金属-碳键。这些金属卟啉可以可逆地捕获和释放烷基自由基，而平衡是由金属-碳键确定的键解离能决定的。考虑到这一点，作者认识到这种金属卟啉催化剂可以在交叉偶联SH2反应中有效地划分初级和三级自由基的作用(图2A)。更具体地说，富电子的叔自由基(化合物3)可以诱导1°烷基-Fe卟啉(化合物5)的初级烷基片段发生SH2置换，生成异相偶联的C(sp3)-C(sp3)三级-初级键。然而，相同的1°烷基-Fe卟啉(化合物5)由于其还原的SOMO (单占据分子轨道)的亲核性，不容易被初级烷基自由基(化合物2)取代，这一特征应该会抑制1°-1°均相偶联二聚体的形成。同时，3°烷基-金属卟啉配合物(化合物7)在室温平衡浓度下未形成，由于诱导的非键相互作用，其与其它自由基(1°、2°或3°)的SH2反应在动力学上较慢，[即3°烷基-Fe(III)中间体的金字塔化]。因此，作者推测，Fe卟啉配合物中同时产生的伯烷基和叔烷基自由基应该导致异相选择性的C(sp3)-C(sp3)键的形成，而不是开壳过程的统计组合。

传统上，烷基-Fe或-Co体系是通过格氏试剂进行烷基转移或通过低价金属卟啉与卤代烷之间的SN2途径生成的，这是一个可行但相对缓慢的取代步骤(Fe的k = 约102 s-1)。此外，这些烷基金属配合物通常对热和氧敏感，限制了开壳烷基亲核试剂的生成。作为设计策略的一部分，作者认识到光催化应该允许在温和的条件下从广泛丰富的官能团中同时生成初级和三级开壳中间体。在第一项研究中，作者选择了硅基自由基介导的卤素提取-自由基捕获(HARC)策略，从初级烷基溴轻松氧化生成烷基自由基，在此之后，通过还原从活性酯(很容易从羧酸中获得)中获得富含电子的三级自由基，将确保一个氧化还原中性途径。

在药物化学中，人们早就认识到环状四元中心是构象受限的，而这一结构特征通常与候选药物的优越药效和代谢稳定性有关。然而，到目前为止，只有有限数量的sp3-sp3交叉偶联反应报道只涉及脂肪族季碳的形成，而且这些方法通常依赖于高活性的叔基格氏试剂或烷基碘化物亲电试剂。作者认为，使用现成的活性酯和溴化烷基作为模块偶联碎片，结合SH2的机制分区能力，应该导致一个通用的C(sp3)-C(sp3)交叉偶联方法，从而扩大了富含sp3的骨架的化学空间，便于药物化学家探索。

图1

图2A概述了作者提出的交叉偶联机制的描述。在可见光激发下，光催化剂[Ir(FMeppy)2(dtbbpy)][PF6] [FMeppy = 2-(4-氟苯基)-5-(甲基)吡啶，dtbbpy = 4 4’-二叔丁基-2 2’-联吡啶]将转化为一个长寿命的三联体激发态物种(寿命τ = 1.1 ms)。该氧化型Ir配合物[在乙腈中的半波还原电位E1/2red(*IrIII/IrII) = 0.77 V，相对于饱和甘汞电极(SCE)]与氨基硅烷试剂(在N N-二甲基乙酰胺和叔戊醇中的氧化峰值电位Epox = 0.86 V，相对于SCE)进行单电子转移(SET)，生成还原型Ir(II)配合物。氧化后的硅烷试剂会产生反应性的硅基自由基，可以很容易地从溴化烷(化合物1)中提取溴原子。预期所得的初级烷基自由基(化合物2)将被Fe(II)卟啉催化剂(化合物6)以接近扩散控制的速率捕获，以提供1°烷基-Fe(III)中间体(化合物5)。同时，还原型的Ir(II)配合物[在乙腈中的E1/2red(IrIII/IrII) = -0.94 V相对于SCE)可以通过SET还原活性酯(化合物4)，在二氧化碳和酞亚胺的挤压下提供叔基自由基(化合物3)。叔基自由基(化合物3)与1°烷基-Fe(III)自由基(化合物5)的匹配组合将导致成功的SH2反应，提供交叉偶联产物并再生Fe(II)催化剂。

考虑到这一机制建议，作者检验了叔基活性酯(化合物8)和伯溴化烷(化合物9)之间的交叉偶联反应，这两者都是根据药物化学相关性选择的(图2B)。令人高兴的是，作者鉴定出商业复合物Fe(OEP)Cl [OEP = 2 3 7 8 12 13 17 18-八乙基-21H 23H-卟啉]是有效的SH2催化剂，与光催化剂(化合物11)和氨基硅烷试剂(TMS)3SiNHAdm串联在一起，在蓝光照射下以70%的产率获得了含季碳烷基加合物(化合物10)。对照实验表明，所有组分均为最佳反应性能所必需；在没有Fe(OEP)Cl的情况下，产物的产率只有13%，这是自由基背景偶联的结果。

初步动力学研究表明，该反应在碎片偶联底物中均为零级反应，在光催化剂和光强度方面均为一级反应。然而，在SH2催化剂Fe(OEP)Cl中观测到一个有趣的逆顺序。作者随后确定，Fe卟啉催化剂可作为一个滤光片，因为在450 nm处有很强的吸光度，因此降低了光催化循环的光子功率，与SH2催化剂的浓度成反比关系。事实上，有了这些信息，作者认识到，当Fe(OEP)Cl的负载量按光强的比例降低(2 mol.%)时，反应效率应该达到类似的水平，这一假设很容易得到证实。使用较低的Fe卟啉负载量允许这种偶联策略在不降低效率的情况下进行缩放，这是一个有用的见解，特别是在使用较低光强的仪器时。

图2

在掌握最佳条件的情况下，作者接下来检验了交叉偶联策略与羧酸组分的适用性(图3)。吡咯烷上的大量α-取代基，如异丙基和苄基，具有良好的耐受性，可以提供高产量的叔胺交叉偶联加合物(化合物15和16，71%和80%的产率)，这突出了SH2机制通常构建空间位阻中心的能力。含有缺电子骨架的活性酯类(即氮杂啶和二氟吡咯烷)被发现是可行的偶联配体，并进行了良好的烷基化反应(化合物17-19，产率为46%-69%)。此外，通过交叉偶联可获得大量α功能化的外环或无环胺，效率较高(化合物20和21，产率为64%和51%)。此外，叔型活性酯的使用能形成季碳，如无环叔丁基部分和环β-取代吡咯烷，以及医学上重要的环砜(化合物22-24，产率为47%-63%)。对于α-氧酯，在苯氧基和甲氧基取代基附近产生的自由基能够以较高的效率参与交叉偶联反应，为阻碍醚的合成提供了一个新的入口(化合物25和26，产率为50%和68%)。最后，在作者的金属光催化方案中，二级活性酯也可以很好地与溴偶联(化合物27-29，产率为50%-65%)。另一方面，叔苄基自由基被发现是一个具有挑战性的SH2反应配体，可能是由于自由基的亲核性减弱。

接下来，作者使用α-杂原子和叔型活性酯作为典型的偶联配体，研究了烷基溴的适用范围。在sp3骨架中引入甲基和乙基等小烷基片段的效率较高(化合物30-33，产率为59%-84%)。甲基溴是通过甲基甲苯磺酸和四丁基溴化铵的结合在原位生成的，而使用甲基碘导致反应活性降低。当1-溴乙烷-1 1-d2发生反应时，烷基化产物(化合物33)没有发生异构化，这表明SH2机制与还原消除形成C-C键是正交的。此外，2-甲基脯氨酸衍生的活性酯可以与α-和γ-盐酯烷基化，可以直接获得无法通过共轭加成得到的同源氨基酸(化合物34和35，产率为33%和76%)。各种功能化烷基溴都是成功的偶联剂，并提供了高收率的增值产品(化合物36-45，47%-75%)。阿立哌唑(10)、吉非替尼(42)和苄胺(45)的核心杂环片段在交叉偶联反应中具有良好的耐受性，证明了作者的方法在药物化学运动中的适用性。最后，作者使用1 3和1 4-溴和氯烷基作为双功能连接体，它们在脱羧基偶联后，容易进行分子内环化，直接构建与医学相关的螺环结构。这种正式的脱羧环加成策略成功地应用于[5.6]、[4.5]和[4.6]环体系(化合物47、49和51)的合成，从而为从简单的起始材料合成这些具有挑战性的杂环提供了一种新的、通用的方法。

图3

作者进行了详细的机制实验，以支持假定的催化循环和1°烷基-Fe(III)物种的中间体(图4)。荧光猝灭实验证实了在近扩散控制速率(k = 6.7 ×108 M-1·s-1)下，氨基硅烷试剂(化合物52)对激发的Ir光催化剂(化合物12)进行了还原猝灭，而α-氨基活性酯(化合物53)则不是一种有效的猝灭剂。为了检测假定的烷基-Fe(III)物种的中间体，作者使用了光核磁共振(NMR)技术，在作者的标准反应条件下监测1-溴丁烷和α-氨基活性酯(化合物53)之间的交叉偶联反应(图4A)。通过将原位光谱与独立制备的n-Bu-Fe(OEP)配合物进行比较，作者直接观察到烷基-Fe卟啉中间体的形成，并观测到这种物质的浓度在光照下缓慢增加，并在整个反应中持续存在。此外，为了证明所观测到的烷基- Fe(III)物种的催化相关性，作者研究了在活性酯(化合物53)和伯溴(化合物55)交叉偶联反应中使用10 mol.%的n-Bu-Fe(OEP)加合物作为催化中间体和预催化剂(图4B)。令人满意的是，期望产物(化合物14)的产率为64%，与Fe(OEP)Cl作为SH2预催化剂时的效率相似；值得注意的是，正丁基也加入到烷基化产物(化合物54)中，为Fe(III)-烷基物种参与交叉偶联反应提供了直接证据。

最后，鉴于已知卟啉配合物的烷基-Fe键在光照下均相释放烷基自由基，尚不清楚C-C键的形成是通过自由基偶联还是通过SH2途径。作者试图确定C-C键的形成是否需要光(图4C)。在非光子条件下(即以Zn为单电子还原剂)，独立生成的n-Bu-Fe(OEP)配合物受到活性酯(化合物53)产生的α-氨基自由基的作用，其烷基化产物的产率较高，表明C-C键的形成不依赖于SH2催化剂的光激发。此外，在蓝光照射下进行同样的实验，得到了相同产率的产物，这一结果与机制解释一致，即蓝光是光催化循环所必需的，但并不参与C-C键的形成步骤。此外，在β-手性溴化烷(化合物56)与活性酯(化合物53)的交叉偶联过程中，Fe卟啉催化剂能够实现一定程度的非对映控制(图4D)。然而没有Fe的自由基偶联导致非选择性的非对映体形成[非对映体比(d.r.)为1到1.1]，Fe卟啉催化剂的加入有利于一种主要非对映体的非对映控制，为协同SH2机制和Fe结合烷基配合物参与临界C-C-键形成提供了进一步的证据。

图4