发nature和science的难度：NatureScience同期发表

发nature和science的难度：NatureScience同期发表近日，Nature 和 Science 几乎同时刊登了关于转录因子 SOX2 的最新研究进展，一篇是发表在 Nature 的来自德国的 Patrick Cramer 团队的文章 Nucleosome-bound SOX2 and SOX11 structures elucidate pioneer factor function， 他们通过 cyro-EM 解析了 SOX2 和核小体紧密同源物 SOX11 与 DNA 结合结构域，并阐明了先锋因子的功能。另一篇发表在 Science 上的文章是来自瑞士的 Nicolas H. Thomä 团队的文章 Mechanisms of OCT4-SOX2 motif readout on nucleosomes， 他们揭示了 OCT4-SOX2 复合体如何在转录起始过程中发挥重要作用。 图片来源于 CellSOX 家族有 20 多个成员，都具有一

真核生物的转录过程中，转录因子 (transcription factors TFs) 是一类能够识别特定 DNA 序列并调节转录过程的蛋白质。

图片来源于 Cell

人类细胞中大约有 1600 多种转录因子，但是转录因子并不能轻易地结合到染色质 DNA 上，核小体结构的空间位阻阻止了约 95% 的转录因子与 DNA 的结合。只有少部分转录因子能够直接结合染色质 DNA，它们被称为先锋转录因子 (pioneer transcription factors)。

干细胞多能、细胞分化和细胞重编程需要先锋转录因子。先锋因子可以与核小体 DNA 结合，从而能够从具有封闭染色质的基因组区域表达基因。SOX2 是一个突出的先锋因子，对胚胎干细胞的多能性和自我更新至关重要。

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SOX 家族有 20 多个成员，都具有一个 HMG (High-mobility-group) 结构域。SOX2 能够在胚胎干细胞自我更新以及诱导多能干细胞过程中发挥重要作用。虽然已经证实 SOX 蛋白能够结合 DNA 并帮助转录，但是 SOX 蛋白是如何与 DNA 结合尚不清楚，SOX 蛋白与 DNA 结合是否会改变 DNA 或组蛋白结构仍有待研究。

近日，Nature 和 Science 几乎同时刊登了关于转录因子 SOX2 的最新研究进展，一篇是发表在 Nature 的来自德国的 Patrick Cramer 团队的文章 Nucleosome-bound SOX2 and SOX11 structures elucidate pioneer factor function， 他们通过 cyro-EM 解析了 SOX2 和核小体紧密同源物 SOX11 与 DNA 结合结构域，并阐明了先锋因子的功能。另一篇发表在 Science 上的文章是来自瑞士的 Nicolas H. Thomä 团队的文章 Mechanisms of OCT4-SOX2 motif readout on nucleosomes， 他们揭示了 OCT4-SOX2 复合体如何在转录起始过程中发挥重要作用。

Nature: SOX 蛋白「撬」开 DNA 链

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Patrick Cramer 以 SOX2、SOX11 以及其他几个 SOX 家族蛋白为研究对象，首先展示了 SOX2 与核小体结合的空间结构图，SOX2 结合在 SHL 2 (superhelical location) 处。

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通过与游离的核小体 DNA（绿色）进行比较后发现，SOX11 将 DNA 小沟扩大到 7 Å，并将组蛋白八聚体远离 DNA 3-4 Å，这样使得与 SOX 蛋白结合的那段 DNA 结构（蓝色）发生了扭曲，就像 SOX 蛋白把 DNA 链撬开一条缝隙。

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大家都知道，细胞核中的基因组 DNA 会与组蛋白共同组成核小体结构，两分子的 H2A、H2B、H3 和 H4 形成一个八聚体，DNA 链盘绕在八聚体结构外。因此，这些因子还促进末端核小体 DNA 从组蛋白八聚体上的解离，从而增加了 DNA 的可及性。

Patrick Cramer 等人发现 SOX 与 DNA 的结合改变了组蛋白 H4 的 N 端结构。与游离的核小体组蛋白 H4 的 N 端（绿色部分）相比，SOX 结合 DNA 后，组蛋白 H4 的 N 端位置改变了（橙色部分）。SOX 因子与核小体的结合还可能导致组蛋白 H4 的 N 末端尾巴（包括赖氨酸 16 残基）重新定位。

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Science: SOX2 与 OCT4 共同「解读」染色质

转录过程中需要多种蛋白质进行协同作用，转录因子也能与其他蛋白发生相互作用，共同完成转录过程。与 SOX2 一样，OCT4 也是一种先锋转录因子，对早期胚胎发育和胚胎干细胞多能性至关重要。之前的研究表明 SOX2 与 OCT4 既能单独与 DNA 结合又能形成复合体来帮助转录。因此，Nicolas H. Thomä 的团队研究 SOX2-OCT4 复合体与 DNA 结合的情况。

Nicolas H. Thomä 的团队通过 SeEN-seq 检测发现，SOX2-OCT4 复合体能结合在 SHL 6 和 SHL-6 的位置并展示了蛋白与 DNA 结合的结构图。

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Nicolas H. Thomä 还发现 SOX2-OCT4 复合体将 DNA 「拖离」了组蛋白末端，与游离核小体相比，在 SHL-6 处使 DNA 链的弯曲情况改变了约 90°，在 SHL 6 处使 DNA 移动的距离约为 7Å。

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此外，Nicolas H. Thomä 等人还探讨了不同的 OCT4 蛋白结构域和 SOX2 蛋白结构域对核小体 DNA 结构的影响。他们发现，SOX2 的 HMG 结构域与 OCT4 的 POUS 结构域就可以具有转录因子的功能。

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两篇论文一篇着眼与 SOX2 单独与核小体 DNA 结合，另一篇侧重研究 SOX2-OCT4 复合体的与 DNA 结合情况，但是 SOX2 与 OCT4 形成复合体后似乎更有利于改变 DNA 的结构，这可能是因为蛋白相互作用增强了蛋白的活性。

他们的研究结果不仅展示了先锋转录因子 SOX2 与 DNA 结合时的结构，并且证明了转录因子在发挥作用时是通过改变 DNA 结构来实现了，而不是组蛋白重排，先锋转录因子可以利用结合能来启动染色质的开放，从而促进核小体的重塑和随后的转录。

参考文献：

Dodonova S.O. et al Nucleosome-bound SOX2 and SOX11 structures elucidate pioneer factor function. Nature 2020.

Michael AK et al. Mechanisms of OCT4-SOX2 motif readout on nucleosomes. Science 2020.

Lambert SA et al. The Human Transcription Factors. Cell 2018; 172: 650-665.

题图来源：图虫创意