迪妥昔单抗能消灭癌细胞吗（免疫新时代irAE的特点及管理原则肺癌专题）
迪妥昔单抗能消灭癌细胞吗（免疫新时代irAE的特点及管理原则肺癌专题）2013年12月，Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首，Nature杂志和Science杂志在2013年和2015年相继推出肿瘤免疫治疗专刊。从2013年开始，免疫治疗在各种肿瘤的学术会议上就是一个非常热门的内容，但是我们今天谈到的免疫治疗和以前提到的过继细胞免疫治疗、细胞因子治疗是完全不同的免疫治疗，最主要的是免疫监测点的抑制性。免疫治疗成为肿瘤治疗新热点图：肺癌患者的病理类型分布，分期和预后对于非小细胞肺癌（NSCLC）而言，尤其是晚期非小细胞肺癌，免疫治疗之前主要的治疗手段只有化疗和靶向治疗。尤其驱动基因阴性的病人的治疗手段非常有限，病人的预计生存期也只有10-12月。但免疫治疗给这些病人带来了新的希望，事实上免疫治疗对于突变阳性的病人也具有一定效果。
今天给大家介绍免疫新时代免疫治疗相关不良反应（irAE）的特点及管理原则。免疫新时代实际上就是免疫治疗开辟了肿瘤治疗的新时代，但是同时带来了免疫相关的不良反应，它的特点和管理原则和以前治疗方法完全不同。我今天主要介绍的内容包括免疫的机制与疗效分析、免疫相关不良反应特点和处理原则，以及免疫治疗不良反应多学科管理体系及平台。
一、免疫的机制与疗效分析
驱动基因阴性的非小细胞肺癌治疗现状
图：肺癌患者的病理类型分布，分期和预后
对于非小细胞肺癌（NSCLC）而言，尤其是晚期非小细胞肺癌，免疫治疗之前主要的治疗手段只有化疗和靶向治疗。尤其驱动基因阴性的病人的治疗手段非常有限，病人的预计生存期也只有10-12月。但免疫治疗给这些病人带来了新的希望，事实上免疫治疗对于突变阳性的病人也具有一定效果。
免疫治疗成为肿瘤治疗新热点
2013年12月，Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首，Nature杂志和Science杂志在2013年和2015年相继推出肿瘤免疫治疗专刊。从2013年开始，免疫治疗在各种肿瘤的学术会议上就是一个非常热门的内容，但是我们今天谈到的免疫治疗和以前提到的过继细胞免疫治疗、细胞因子治疗是完全不同的免疫治疗，最主要的是免疫监测点的抑制性。
肿瘤免疫治疗的理论基础
肿瘤免疫治疗包括肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原，然后人体来识别它，激活T细胞，T细胞再进入肿瘤里边杀灭肿瘤，像这样是才能起到肿瘤免疫治疗的作用。
现在主要有两个免疫监测点抑制剂，一个是在抗原递呈的过程中，我们叫做CTLA-4抗体，另一个是在T细胞杀灭肿瘤的过程中，我们就叫做PD-1和PD-L1单抗。只有这两个免疫监测点抑制剂出现，我们才认为肿瘤真正进入了免疫治疗时代。
IO时代：晚期NSCLC的免疫治疗
除了黑色素瘤之外，免疫治疗发展最好的就是非小细胞肺癌。如果晚期非小细胞肺癌，无论是鳞癌还是腺癌，特别是驱动基因阴性的患者中，展示了很好的疗效。实际上驱动基因阳性的病人中在靶向治疗药物进展后，仍然对有些病人有效。
晚期非小细胞肺癌的二线治疗中，包括Opidivo Keytruda Atezolizumab等多个药物在国外获得了二线治疗NSCLC的适应症，Opidivo和Keytruda在国内也获得了适应症。随着临床试验的完成，相信越来越多的药物进入临床。但是也应该看到有的药物的临床试验最终是失败了，提示了各种PD1和PDL1单抗是存在差别的。
免疫治疗应用在晚期非小细胞肺癌的一线治疗中应用更广泛。在一线治疗中，如果没有驱动基因，没有合适的靶向治疗药物，都是可以考虑免疫治疗的。对于PDL1表达高的患者，可以选择Keytruda单药治疗，特别是PDL1大于50%。对于所有不加选择的患者，可以考虑免疫治疗联合化疗，目前国内批准的免疫药物是Keytruda，根据病理类型，联合不同的化疗方案。
即使没有发展到晚期，在局部晚期的同步放化疗之后，用免疫治疗Durvalumab最为维持治疗，也明显延长了患者的进展时间和生存时间。甚至现在在辅助治疗和新辅助治疗中，免疫治疗也在探索中。
IO时代：SCLC免疫治疗现状
免疫治疗在小细胞肺癌（SCLC）中也进行了有效探索。在国外的小细胞肺癌的二线治疗首先获得了免疫治疗的适应症了，包括Opidivo等。
现在一线治疗也有适应症，在国内也批准免疫治疗药物-阿替利珠单抗进入小细胞肺癌的一线治疗。阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，患者的中位生存期首次超过1年，是小细胞肺癌近30年来最大的进步。
免疫治疗开启了全新的治疗模式
免疫治疗开启了肺癌全身治疗的新方式。首先，以前对于晚期肺癌只有化疗和靶向治疗，现在又增加了一种免疫治疗的方法，而免疫治疗与以前的治疗方式完全不同，以前的治疗都是针对肿瘤进行治疗，免疫治疗是针对肿瘤的微环境、调动机体的免疫来杀灭肿瘤，与以前的治疗理念完全不同。其次，无论是单药治疗、联合治疗，还是在晚期、在局部晚期甚至更早期，免疫治疗对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的多种治疗方式均显示出良好效果，而且它的疗效与我们以前的认识也不一样，我们以前的认识是靶向治疗有效，一代TKI药物平均有效时间约8-10月，但是免疫治疗一旦有效，可以长期有效，现在平均有效时间能达到一年半。免疫治疗显著提高了患者的5年生存率，而在免疫治疗之前几乎没有5年生存率，而早期研究结果表明一线加入免疫治疗，患者的5年生存率可以接近20%，这也是免疫治疗的一个特点。免疫治疗的不良反应也与以前完全不同，这也是我们今天主要进行谈论的内容。
二、免疫相关不良反应特点
免疫检查点抑制剂（ICIs）可能导致独特的不良反应
免疫治疗与化疗、靶向治疗完全不同。化疗和靶向治疗的不良反应类型是可以预测的，有自身规律，可以提前预防或及时处理，但是免疫治疗是针对免疫系统，副反应为免疫系统激活导致独特的AE，引起的不良反应谱非常有特点，它的机制、管理方法都与之前完全不同。
免疫相关不良反应
1、发生机制
由于免疫相关不良反应的机制仍不十分明确，但一些主要的潜在的机制包括：T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；已存在的自身免疫抗体；炎症细胞因子水平增高；CTLA-4抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强。在应用免疫治疗前，要充分考虑这些问题。
2、脏器受累
免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应（irAEs），这些irAEs可累及眼、呼吸道、心血管、消化道、肝脏、内分泌、生殖、皮肤、神经、血液、骨骼肌肉等多个系统；大多数irAE是轻至中度的，偶尔会发生危及生命的irAEs。皮肤、肠、内分泌、肺和肌肉骨骼不良反应相对常见；心血管、血液、肾脏、神经和眼部副作用也可发生，但相对少见。
如图所示，从头到脚、从里到外，几乎所有的组织和器官都可以出现免疫相关不良反应（irAEs）。现在最主要分为两类，一类认为是腺体的irAEs，即内分泌腺体和外分泌腺体的irAEs；另一种是实体器官的irAEs。这两类irAEs可能具有各自的特点，首先要区别是腺体的irAEs，还是实体器官的irAEs。但是，所有的器官的和组织都可能出现irAEs，这是免疫相关不良反应非常重要的一个特点，有时候出现irAEs是完全出乎意料的。
3、发生时间
与化疗相比，免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作，且持续时间较长。免疫治疗相关不良反应的发生可贯穿整个治疗过程，甚至在治疗结束后都可以出现。
所有不良反应发生的时间有大致的规律，比如什么时候出现、什么时候到达峰值、什么时候开始缓解等，均存在一定规律。我们要掌握这些规律，就知道在什么时候出现的不良反应可能是irAEs，在什么时候更多的不良反应是在哪个器官出现。相当于对各种器官什么时候出现不良反应、第几个疗程出现，我们要在心里大概要有一个认识。
ICIs的致死性毒副作用
神经系统和心脏毒副作用的致死率较高（43%），是特别要注意的不良反应。对于免疫相关不良反应的致死性毒副作用相对来说还是比较低的，最大样本的一项几万例的免疫治疗相关不良反应的分心，实际上致死性的irAEs是万分之几的概率。所以，虽然我们要关注irAEs，但是不要害怕它。在irAEs中，更多的是去管理，不能因为不良反应就不敢使用这种药物。
4、发生率&耐受性
如果与化疗做对照，所有的irAEs，包括3~4度的irAEs比化疗的不良反应要低，这是它的总体趋势，只是它出现的器官更广泛，可能会出乎意料，这些是让我们要警惕的irAEs。irAEs总体的发生率和它的严重程度相对于化疗而言，并不是更严重。
5、转归
irAE大多在治疗1-6个月内出现，且大部分irAE呈可逆性。这也是免疫治疗中我们要早期发现、早期处理，让病人早期恢复的一个原因。
CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的毒性谱不同
不同的免疫治疗制剂的毒性不同，CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的毒性完全不同。对于PD-1抑制剂而言，发生肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见；而CTLA-4抑制剂发生各级别的肠炎、垂体炎和皮疹均更常见。我们使用的时候要注意这些。
CTLA-4抑制剂 vs. PD-1/PD-L1抑制剂
总体而言，CTLA-4抑制剂irAEs发生率和严重程度远远高于PD-1/PD-L1抑制剂。但是CTLA-4抑制剂在肺癌中使用较少，我们可能不太需要关注它。
PD-1抑制剂 vs. PD-L1抑制剂
对纳入23项研究的多种药物（PD-1抑制剂-12项研究；PD-L1抑制剂-11项研究）进行系统性分析
基本上PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的毒性没有太大差别，几乎各个级别的不良反应、各个器官的不良反应相差不多，唯一的差别可能是PD-1抑制剂引起的免疫肺炎会稍高一点。但是，我们要注意到即使PD-1抑制剂稍高一点，它的发生率仍然很低，我们使用起来不应该畏手畏脚。
三、免疫相关不良反应处理原则
我们了解了免疫相关不良反应的特点，如何处理或者在处理过程中需要注意什么是我们更应该关注的内容，因为刚才提到免疫治疗是肺癌治疗的一个里程碑式的进展，我们一定要使用免疫治疗，这样病人才能够受益，虽然也会出现不良反应，但是最主要的是要如何管理。
irAEs管理五大要点
我们来看看irAEs管理的五大要点。首先，以预防为主，我们要了解irAEs的毒性谱、识别免疫相关风险因素、告知患者及家属。其次，要进行评估，做好基线检查、治疗中随访、治疗后随访，要更早地发现。如果出现了irAEs，要检查irAEs，要正确评估到达哪种程度，然后再根据这种情况给予病人合适的治疗。治疗后，还要监测irAEs恢复的情况，甚至包括治疗后，能否继续使用免疫制剂。患者、家属、医护人员共同管理irAE。
治疗前评估与常规筛查
治疗前评估与常规筛查可能是最重要的一部分。对于内科医生而言，病史是所有治疗中最基本的内容，详细询问既往史，包括自身免疫性疾病、感染性疾病及器官特异性疾病病史，肠道功能基线评估（如肠蠕动能力、便秘情况）。换句话说，如果病人出现irAEs，能否有机会接受进一步治疗，如果病人的器官的代偿能力已经很低了，出现irAEs，根本没机会去接受治疗，就要更加提高警惕，或者把免疫治疗放在更靠后一点。采集这些内容非常重要，对于我们去预测这个疾病在免疫治疗中可能会出现哪些不良反应是非常重要的，当然也包括既往关于肺部肿瘤的治疗经历、是否做过放化疗等也很重要。
基线检查包括血液学分析、皮肤科查体、心脏检查、内分泌检查、肺部检查，每一项检查都很重要，在基线中我们一定要给病人完善。实际上，相当多的指标对我们每次评估病人也很重要。有很多irAEs，如果不去做这些检查，病人早期没有症状，你无法发现。已经有相当多的病人，我们在常规的检查中发现了病人出现的问题，这样就可以避免给病人使用免疫治疗，避免出现症状或症状加重，比如CK升高、心肌酶ck-mb升高，如果早期发现，可能给予病人小剂量的激素，甚至仅停药后观察，病人就恢复了。如果病情已经很严重的时候，再去挽救这种致命性的irAEs，就会死亡风险比较高。
免疫相关不良反应的评估与处理——每一剂治疗前评估
在每一剂治疗前，我们都是要进行这些评估。最主要的就是我们能够早期发现病人的irAEs，不要等到病人irAEs很严重的时候才发现，那时候我们治疗起来会比较棘手。
早期识别和干预
这是皮肤的不良反应，左图是皮肤症状很轻的时候，如果当时你发现了这个症状，这时候让病人去监测，就不一定出现像右图很严重的情况。
左图的心电图是没有发生太多改变的时候，只是hsTnI轻度升高，如果我们注意到这一点，就不会出现像右图很严重的心肌炎的症状。
这是就是早发现对于我们去识别、预防这些疾病的重要性。对于发生皮肤的不良反应，我们还比较容易治疗，但是如果早期没有发现心肌炎，病人病重的话，死亡率就会很高。
irAEs 处理原则
首先要按照CTCAEs严重程度评估病人分级，简单来说，1级就是没有任何症状；2级就是有症状，但不影响日常的活动；如果需要就医就是3级；如果危及生命，就是4级，这个评级非常简单，大多数irAEs都可以使用这个方法。所有的化验指标都由AE评价标准来确定。对于治疗而言，最主要的是激素，对于病情较重，尤其是早出现、进展非常快的病人，在这种基础上要加上免疫抑制剂，这是治疗的最基本的流程。
专科管理
在治疗中强调专科参与肿瘤患者的管理。如果出现一个不良反应，对于肿瘤科医生来讲，可能你看到的就是一个不良反应，但是对于专科来讲，可能看到的完全不同，包括皮肤、神经系统、肾脏、肺、心脏的不良反应等。所以，专科的参与非常重要。
专科管理&多学科协作
但是专科的参与并不是一个个专科孤立，一定强调的是多学科协作。通过多学科协作，我们才能够把irAEs处理得更好。因为所有病人的irAEs可能都不是一个孤立的器官的不良反应，可能是同时多个脏器受累，也可能是先后不同脏器受累。
全程管理
我们之前治疗过一个病人，这个病人使用免疫治疗后，出现发热、甲亢、甲减，后来又出现了皮质功能不全、感染、皮疹等。病人最终从免疫治疗中获益，病人的生存时间非常长，但是在整体治疗的过程中，一直在与irAEs做斗争。实际上最终通过多学科治疗才让病人能够获得长期的生存，把免疫治疗坚持了下来。
以免疫性肺炎为例来说明具体如何处理每种不良反应
ICIs相关肺损伤的发生率2.7%-20%。肺毒性是呼吸医生比较拿手的一方面，我认为从目前来看，危险因素包括以下几点：中年男性、吸烟、基线肺功能受损、大剂量化疗药物使用史、联用其他肿瘤免疫治疗药物、联合放化疗；亚洲人群；肺癌（高于非肺部肿瘤）；联合使用小分子靶向治疗药物。
肺毒性最主要的一点也是要及早发现，病人可能最早的时候出现轻度的呼吸困难或者轻度的咳嗽，这种情况下，我们就要给病人及早进行检查，不要等到病人症状很严重的时候再做检查。这也是与既往的毒性治疗中不一样的地方，比如以前的化疗毒性，可能在血液毒性不是很严重的时候就让病人在家观察，血白细胞下降4度了使用GCSF就会很快恢复，但是免疫治疗就完全不同，当病人的症状很轻的时候，我们要鼓励病人来看病，要及早发现，不要等到症状更严重。
在肺毒性中，大部分的诊断是通过影像学进行诊断。影像学中有很多类型，包括COP、NSIP等表现的这些类型，还有过敏性HP的类型，最严重的是AIP/ARD这种类型。如果是AIP/ARDS的话，病人一般在免疫治疗后很快出现，而且病人的病情严重，单纯的激素治疗效果不好，需要加免疫抑制剂，这种类型也是我们临床中最担心出现的情况。
辅助检查
肺毒性中，最主要是通过胸HRCT发现，所以有出现早期症状的病人，要及早给病人做这种影像学检查。肺功能检查对早期损害有意义。气管镜检查、肺活检、病理检查主要是除外性的诊断，除外病人是其他方面的问题，比如除外感染等，这样更确定病人是irAEs，我们可以更放心地使用激素。
这是肺毒性的处理原则，最主要的还是要分级，所有的毒性反应都要分级，根据分级给予病人适当处理。
最主要的仍然是糖皮质激素，如果非常严重，尤其是ADRS类型，要考虑早期加用免疫抑制剂。
免疫相关不良反应监测与管理
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用免疫治疗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时，逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固醇无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或等效剂量，则可在最后一次免疫治疗给药后12周内重新开始治疗。对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疫相关不良反应，应永久停用免疫治疗。
最主要的是预防，早期发现，做好描写irAEs的评估，给予病人合适的检查和治疗，做好后续的随访。我们要把它当成整个流程去实施，才能够做得更好。
总结
免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗的机制不同，导致的不良反应谱不同，肿瘤免疫治疗耐受性好。免疫治疗相关不良反应可出现多个系统的受累，可发生在免疫治疗的各个过程，但是可以预测，实际上具有一定规律。患者、家属需要了解irAE症状，如有不适，尽早就诊。免疫检查点抑制剂所引起的irAE管理的关键在于早诊断和早干预。大多数irAE可通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且大部分可以逆转。激素治疗不影响免疫治疗疗效。
四、免疫治疗不良反应多学科管理体系及协作平台
我们医院一直在进行irAEs多学科管理体系及协作平台，也希望能够做得更好，在这里把我们自己做免疫治疗相关不良反应多学科管理体系给大家进行简单的介绍。
免疫治疗相关不良反应多学科管理体系
我们在irAEs多学科管理体系及协作平台中，已经把整个相关科室都做成了一个平台。
我们在各个平台进行交流，来了解irAEs以及irAEs在各个系统如何评价。
CAPTRA-Lung
这是我们医院在2017年12月份启动的CAPTRA-Lung，是晚期非小细胞肺癌的一个病例系统。在这个系统中，加入了免疫治疗疗效评估及副作用监控体系。希望通过我们的CAPTRA-Lung研究，获得更多的irAEs的情况。
免疫治疗相关不良反应协作平台
一定是多学科协作才能够把这件事情做得更好，包括在其他区域会诊及转诊，全国范围支持。在2019年4月28日成立免疫治疗不良反应协作平台，我们在协作平台上第一次把irAEs系统化，并且平台在网络上线。
免疫治疗不良反应协作平台
这是针对医生的系统，任何医师可以发起网络会诊申请，发出申请后，24小时会做一个反馈。我们各科医生都在这个平台上，对于涉及到哪个科室的医生，他就会作为一个反馈，相当于是在线的远程会诊，这样能够在线给医生做一些指导。如果有需要的话，后期我们希望能够达到省级区域中心会诊及区域中心转诊、全国中心转诊的目的。
成立药物不良反应管理分会
2019年12月22日，在北京肿瘤防治研究会成立了药物不良反应管理分会。我们也想依托北京肿瘤防治研究会来把我们irAEs处理能够做得更好。其中囊括了很多综合医院和专科医院的医生，希望把它做成一个线下项目，能够在线下把irAEs管理得更好。
发展与规划
最后，免疫治疗给肺癌带来了一种新的治疗模式，给大部分或者一部分病人带来了长期生存，我们要利用好它，要把irAEs处理好。也希望通过免疫治疗不良反应的各种平台，能够帮助大家处理得更好。
答疑与讨论
徐燕：感谢王教授精彩的讲解。在线的呼吸界同道有很多收获，也有很多的问题，在这里我代表大家向您请教一些问题。首先，我想请问您，在综合医院确实有多学科管理的优势，但是在综合医院如何更有效的推进irAE管理的MDT模式？请谈谈您自己的经验。
王孟昭：综合医院的MDT，对免疫治疗不良反应的处理具有很大优势，因为在综合医院中有各个科室，有专科医院无法比拟的优势。想要在综合医院把MDT做得更好，更主要的是要找到一部分志同道合的人，要有志同道合的团队，才能够把这件事情做得更好，兴趣是非常重要的。我个人认为免疫治疗尤其是它的不良反应对于各科室来讲都是一个挑战，致力于处理各个系统不良反应的各科医生，我觉得都是比较喜欢接受挑战的。所以，我认为如果我们让各科室的医生能够接触到irAEs，大部分科室比较愿意来做这种工作的。另外，我们要以合适的方式来分享成果，包括各种线上、线下的多中心多学科平台，也要做到分享成果。还有，如何培养这些医生的兴趣，那就要通过各种各样的形式进行宣传，比如在各种场合去讲解irAEs如何去处理，如果大家完全不知道的话，是不会有人感兴趣的，大家了解之后，我觉得相当一部分医生会感兴趣。
徐燕：谢谢王教授。这确实是我们最早接触免疫相关不良反应的时候遇到的问题，刚开始，我们遇到了免疫相关的心肌炎，但那个时候有很多心内科专科的医生可能不太熟悉，碰到很严重的心机炎，可能内心的第一反应也许是排斥，但是在我们医院经过多学科讨论，很多心内科医生都被我们的模式吸引过来，另外包括肾内科、消化科、神经科、内分泌科等科室的医生，大家都非常有兴趣，然后志同道合的来一起做这件事情，大家都很有收获，合作的很开心。同时，我们一直在全国推广这种模式，越来越多的同道会加入到我们大队伍中来。接下来一个问题，中国有很多肿瘤专科医院，而在肿瘤专科医院里有大量患者在接受免疫治疗，您认为在这种专科医院如何进行有效的irAE管理的MDT模式？
王孟昭：大部分治疗肿瘤的病人可能在专科医院处理，所以专科医院irAE管理确实是一个非常重要的问题。但是对于肿瘤的治疗，不论是肿瘤专科医院的医生，还是综合医院的医生，实际上都会以病人为中心。所以，如果有这种需求的时候，我觉得专科医院的医生一定也会感兴趣，因为他们治疗过很多病人，也会出现各种不良反应。如何在专科医院进行MDT模式，我认为首先还是要依托一个综合医院，尤其是最开始的时候，各个专科医院实际上都有自己的或者是系统内的综合医院，或者是附近经常转诊的综合医院，它要去依托这些医院，需要培养自己的人才队伍。许多免疫治疗不良反应对于综合医院的医生来讲，也是一个新生事物，这种知识就是谁学的多，谁就知道的多。我觉得对于专科医院来说，应该安排不同的医生去关注不同的不良反应，然后再和综合医院讨论学习，这样就会逐渐提高。所以，我觉得即使是在专科医院，即使你只是肿瘤科的医生，仍然需要培养自己的多学科队伍，可以一个人关注1~2个不良反应，逐渐学习，就会渐渐地成为一个非常有经验的医生。
徐燕：谢谢王教授。在线的呼吸界医生提问，irAE多学科管理模式非常好，那么如何从「授人以鱼」变成「授人以渔」，也就是说我们如何更好的把这种模式推广下去，让大家更好地接受这个模式，您有什么自己的想法吗？
王孟昭：我觉得这两点都很重要。「授人以鱼」就是说有经验的医院或者是综合医院来帮助专科医院解决这些不良反应，这也非常重要，我们一定要扩大途径。所以，我刚才也提到我们医院创建的网上的免疫治疗不良反应的协作平台，实际上也是为了能够帮助专科医生或者是对于免疫治疗不太熟悉的医生来完成相关的处理。另外，我们也有很多线上讨论和会诊，现在我们能做到每周至少一次，这样也解决了部分有需求的医生。刚才提到了我们的CAPTRA-Lung分中心的建设，实际上也是为了让综合医院帮助专科医院来解决这种问题，甚至如果出现严重不良反应无法处理的，能够希望达到转诊的目的。如何让各个医院的医生能够自己「捕鱼」，我觉得要看各个中心的需求。刚才也提到了各医院自己的MDT团队的建设，包括各种学术会议的研讨、在实践中的病例讨论等，进行全面的学习，也是希望他们对于免疫治疗不良反应要做到全程管理，这样才能早期发现病人，不至于病人病情严重的时候才发现。
徐燕：感谢王教授，我觉得您解释的特别好。呼吸同道询问了一个问题，以前我们多在非小细胞肺癌患者应用免疫治疗，那么小细胞肺癌的免疫治疗可能会用的越来越多，但是小细胞肺癌患者副肿瘤综合症的发生率高于非小细胞肺癌。对于这些患者，您认为irAE的发生率是否会更高，以及对于有副肿瘤综合征的患者是否能应用免疫治疗？
王孟昭：我认为对于小细胞肺癌来说，实际上我们治疗方法相对有限，一线化疗效果很好，一线化疗如果进展之后，二线化疗疗效欠佳。由于小细胞肺癌30年没有进展，所以免疫治疗才显得比较突出，但实际上免疫治疗对于非小细胞癌的疗效更好，但是对于小细胞肺癌问题大家可能都比较清楚，免疫治疗对小细胞肺癌的生命有延长，但延长的不多。小细胞肺癌的副肿瘤综合征以及这些病人是否能够使用免疫治疗是一个非常关键的问题，我觉得要具体看病人是哪种副肿瘤综合征。副肿瘤综合征主要分为两种，一种是激素分泌异常，我觉得对于这种副肿瘤综合征使用免疫治疗是没有问题的，因为激素分泌异常是因为肿瘤，没有控制好肿瘤才产生了这种异常的分泌，所以如果能够提高肿瘤疗效，对于控制这种副肿瘤综合征有利。第二种是通过抗体产生的副肿瘤综合征，比如边缘性脑炎、肌炎等，对于这种情况的免疫治疗可能就会加重不良反应。之前我们有一个病例讨论中，一个病人在小细胞肺癌的最初治疗时，没有脑炎症状，但是在使用免疫治疗后诱发了这种脑炎，有专家认为可能是原有潜在的抗体导致免疫治疗后症状加重。我认为对于副肿瘤综合征要区别对待。
徐燕：您认为75岁以上的老年人的免疫治疗不良反应的管理，和其他人有没有什么区别？
王孟昭：这个问题问的非常好。老年人是我们一直关注的人群，因为肺癌的发病平均年龄是70岁。免疫治疗与我们既往的化疗实际上是完全不一样。我们对于老年人的化疗很小心翼翼，尤其是75岁以上的老年人，我们可能基本上不给病人进行常规化疗。但是免疫治疗完全不同，免疫治疗不良反应的发生与年龄没有太大的关系。此前研究报道的一个荟萃分析，分析70岁、75岁、80岁不同年龄段的患者，免疫治疗不良反应没有太大的变化，甚至有的老年人的不良反应的比例还要低一点。所以我认为如果是一个老年人，不敢选择化疗时，可以考虑免疫治疗。
徐燕：在免疫不良反应的管理过程中，您认为有哪些可以作为预测不良反应发生，或者是预测免疫治疗疗效，或者是预测预后的一些生物标志物可以来应用或者探索？
王孟昭：免疫治疗不良反应和疗效可能要分开看。一直以来疗效预测只有两个指标，PD-L1和TMB。PD-L1有很多成功的临床实验，它应该是一个能够预测疗效的指标，我觉得这点是比较肯定的。如果单用免疫治疗的话，PD-L1高表达患者疗效相对好。我个人一直都觉得TMB也是一个有效的疗效预测指标，但是如何有效评估TMB可能是一个问题。我认为到目前为止没有非常成熟的免疫治疗不良反应的预测指标。刚才在前面的讲课中提到，对于不良反应的预测可能更主要的是根据病人的既往史、肿瘤治疗史来决定，包括病人有无自身免疫疾病、感染性疾病、肺或其他部位有没有做过放疗、有没有冠心病，有没有得过其他疾病，还要器官的储备功能，如果出现不良反应能否耐受等。当然现在提到有些血液炎性因子可以预测，但我觉得目前还不是很成熟。
徐燕：如果患者既往有严重的肺纤维化，还推荐免疫治疗吗？
王孟昭：实际上要看是什么原因导致的肺纤维化。如果是IPF，我觉得使用免疫治疗的风险非常大。如果是放疗引起的放射性肺炎的肺间质性改变，我觉得关系不太大，因为放射野比较固定，使用免疫治疗最多也就是放射野内加重，引起放射野外的免疫性肺炎比较少，所以我认为要具体分析。当然也要看肺功能的储备，病人如果出现免疫性肺炎是否耐受，如果病人的肺功能很差，走几步就开始喘气，这种时候病人根本没有任何肺功能储备，使用免疫治疗一定要非常小心。
徐燕：谢谢王教授。在免疫治疗中我们确实一直在积攒各种各样的经验，我今天读到了一篇有关新冠肺炎询证医学的文章，但是我想把这个问题同样拿到免疫相关不良反应的管理过程中，这个问题就是目前在免疫相关不良反应的管理中，多是以专家意见或者经验，最多就是case series或者是case作为指导，您认为在这种情况下，我们如何把这些经验变成一些更好的循证医学证据？
王孟昭：免疫治疗不良反应的发生率不是非常高，尤其严重的不良反应的发生率较低，所以大部分可能都是临床的经验或者是一系列的病例。真实世界研究也非常重要，如果我们做得很好的话，实际上也是非常好的循证医学证据，并不是只有随机对照的临床实验是我们的证据。我们做的CAPTRA-Lung项目，专门提出免疫治疗不良反应的填报，包括所有不良反应的收集，我们在今年1月18日疫情之前举办的十三五“重大新药创制”科技重大专项的免疫不良反应管理启动仪式，都是想把免疫治疗不良反应收集得更全面，今年还要再开展免疫治疗不良反应登记研究项目，也鼓励各个医院能把见到的各种不良反应汇总起来，形成更好的一个真实世界的数据，这样能提高证据的级别。如果是有条件的医院，可能几家医院把患者的生物标志物共同研究，也研究起来会更好，我们能够看看到底哪些指标能够预测免疫治疗不良反应。随机对照临床试验在这种病人中比较困难，尤其是比较严重的病人，因为要保证病人的安全，如果你觉得哪种治疗可能有效，会针对性的应用，很难开展随机对照临床研究。
徐燕：以您自己的经验或者是目前已有的证据，您认为激素以外的免疫抑制剂的应用，有哪些经验可以介绍给大家？
王孟昭：激素以外的免疫抑制剂有很多，常见的有MTX、CTX、环孢素A、FK506、ATG等，还有很多生物制剂。但是我们免疫相关不良反应的治疗应用方面，第一，要看免疫抑制剂有哪些适应症，此前应用哪些不良反应的治疗，这是比较重要的一点。第二，看这些药物有哪些副反应，如果本身这个药物就有器官损伤的副反应，可能在器官里面就要避免应用。第三，越早期出现不良反应，越严重的不良反应，在早期可能要考虑加上免疫抑制剂。
徐燕：有呼吸界的医生问道在肺癌患者的二线免疫治疗，用药后单纯出现发热，体温达39.5度，呼吸困难，激素和对症处理后，隔三个月再使用同样出现上述症状，但是胸部CT一直没有免疫相关肺炎的迹象，是否可以再继续使用同样的治疗？
王孟昭：病人出现憋气的症状，如果肺里边没有任何改变的话，我觉得应该去检查一下到底是什么原因。如果病人的血氧也正常，我觉得可能不是肺的问题。所以，我觉得在这种情况下，如果只是感觉上的憋气，不影响病人的血氧，没有影像学的证据，我觉得不影响使用，单是还是需要仔细评估出现呼吸困难的原因。
徐燕：免疫治疗对于伴有脑转移的非小细胞肺癌的治疗效果和预后如何？
王孟昭：这方面在临床试验里面做过脑转移的亚组分析。但是我觉得要进行两种分析，它不一定是对颅内病变起作用，可能是本身对肺的治疗更好，那么出现脑转移的几率自然降低，也就是说，把全身控制好，出现脑转移的机会肯定会减少。另外，我刚才也提到了如果对全身的治疗有效，脑部加上局部的治疗可能也会是一个选择。
徐燕：这里有几个关于患者教育的问题，您认为在整个免疫相关不良反应管理的过程中，患者的教育起到什么样的作用呢？
王孟昭：患者教育非常重要。在irAEs管理的5个步骤中有一步基本上是患者的教育，我们现在应用免疫治疗过程非常简单，病人来了，输完液就回去了，基本不在医院长期停留。那么在病人回去的这段时间里面，如何早期发现不良反应，这实际上就是患者和患者家属教育在里面起到非常重要的作用。任何病人的主诉都应该重视，然后告诉患者有任何的不适要早就诊，不要等到最严重的时候再就诊，这些都非常重要，甚至包括我们要告诉患者每次打药之前都要做什么检查。很多情况下，我们做好患者教育对于能够早期发现不良反应很重要。
徐燕：在免疫治疗的管理过程中，护理团队可以发挥哪些作用？
王孟昭：护理团队非常重要。在我们医院，轮转的住院医生可能相对于资质较深的护士来说，在对于不良反应的整体认识上有所欠缺，护士在这些方面起到非常重要的作用，尤其是给患者进行健康教育，并且护士与患者、患者家属的接触会更多一些。另外，护士在输液等用药过程中可以去监测病情，有些病人的皮疹都是护士先发现的。护理团队如果做得好的话，对病人的随访、不良反应管理、安排病人定期就诊，也都起到了非常重要的作用。
徐燕：您认为既往史有甲减的患者能用免疫治疗吗？还是一定要让患者的甲功调整好，再用免疫治疗？
王孟昭：如果是甲减的病人，我个人觉得不太影响，因为大部分的甲减都是慢甲炎之后的甲减，甲状腺已经被破坏了，所以对于这种病人，我个人认为在使用的时候，只要把甲状腺素补充好就可以。
徐燕：作为呼吸医生，您认为在免疫治疗不良反应管理中，尤其是肺部的相关不良反应中，气管镜的操作能发挥哪些作用？
王孟昭：我认为气管镜的操作最主要的还是一个除外诊断，尤其是感染的除外诊断，可以进行肺泡灌洗液进行病原学诊断。在确定是否为免疫相关性肺炎时，气管镜的作用不大，包括肺泡灌洗液、活检取到的这种活检组织都很难确定它一定是免疫相关性不良反应。虽然我们在说，可能灌洗出来更多的是淋巴细胞，但从现在的报道来看，也有很多免疫不良反应灌洗出来的是中性粒细胞为主的肺泡灌洗液，包括活检的标本，实际上有时候也区别不开。
徐燕：您认为在免疫相关不良反应的管理过程中，各类活检，比如皮肤活检、消化内镜的活检、肝穿、肾穿，这些穿刺活检的意义到底有多大，是不是在遇到这些问题的时候，我们还是尽可能去明确病理，然后来指导后续的诊断和治疗？
王孟昭：我是支持去多开展病理活检的，这样我们可能才能够更好地理解免疫治疗不良反应是什么。另外，我们真正的在临床上推荐活检，是要区别是免疫治疗不良反应还是其他其他。我是推荐病人去做活检的，但是是否必须做，我觉得诊断是否为免疫相关不良反应要看很多因素，而不是单纯依靠病理的结果。
徐燕：好的，谢谢王教授。长沙的刘老师想请教您，您认为在免疫治疗的过程中是否会发生过敏反应，您有什么样的经验？
王孟昭：存在过敏反应，我觉得输液反应有一定程度上就是过敏反应，里面的致敏源或者致热源引起的过敏反应，我觉得其中是有一部分这种因素存在。
徐燕：因为这些免疫治疗单抗类药物是属于蛋白类的药物，确实有可能出现过敏反应，如果出现了过敏反应，您认为后续还能再用免疫治疗的药物吗？
王孟昭：如果能确定是过敏反应，我觉得可以用免疫治疗药物，但是建议更换药物品牌。
徐燕：如果患者已经使用了免疫治疗，后续因为经济原因或者其他原因，您认为在不同的品牌中转换，有什么样的价值和意义以及经验？
王孟昭：我们还是建议按照指南、药品说明书来用药，这样是最大程度保护了患者的利益。更换药物或者是如果没有其他原因的话，我觉得不符合病人的利益。
徐燕：其实我自己是这么想的，之前化疗的时候我们希望把一种药物使用到最充分，就是说这个药如果能够使用的话，我们尽可能一直用下去，这样会把这个药物的作用发挥更大，那么它可能就会给患者赢得一定的OS的时间。另外，如果用这个药有效，还是要一直用下去，否则万一在更换药物的过程中出现一些不确定因素或者疾病进展，有时候解释不清。还有在线的呼吸界的同道想请教您，您认为在免疫进展后的再活检有无必要，以及它的检测的意义有多大？
王孟昭：免疫治疗进展之后的再活检，要看你的目的是什么，比如免疫治疗为什么进展，之前有无突变，有没有新的突变等。我们在临床中，一般觉得有疑问才会去给病人或者强烈建议病人再去做活检。如果已经非常确定的进展，而且是比较常见的进展类型，没有什么疑问，可能再做活检对病人的意义不大。
徐燕：好，谢谢王教授。有医生问到关于甲减的问题，如果患者在免疫治疗前出现低T3、T4综合征，大概是正常值的一半，能否一边纠正甲减一边开始免疫治疗，是否会增加严重的不良反应发生吗？尤其在患者瘤负荷比较重、进展比较快的情况下。
王孟昭：不良反应跟肿瘤负荷无关。至于能否一边纠正甲减一边开始免疫治疗，我认为是可行的。如果只是甲状腺激素分泌不够的话，即使是一个免疫治疗相关引起来的，我们只要激素替代治疗就可以，不影响免疫治疗。
徐燕：谢谢王教授。我自己有一个问题想请教您，在临床实践的过程中，发生免疫相关的心肌炎确实比较让人担心，而且预后也非常不好，有50%的死亡率。但是在最近遇到的一个问题，我们发现通过早期监测之后，有些患者就是一个单纯的肌钙蛋白升高，症状没有或者很轻，指南上往往对于心肌炎就是大剂量糖皮质激素冲击治疗，您认为在这种情况下，激素的选择应该是怎样的？
王孟昭：这种情况下，任何一个不良反应，我们一定要根据它的分级，如果没有任何症状，升高的数值也不到二度，只是一度的话，我认为这种情况下，只要停药，密切观察就可以了。因为刚才提到，心脏的不良反应如果持续加重的话，病人的风险非常大，所以有时候我们也会给病人选择一个小剂量激素，可能1mg/kg，可以看到肌钙蛋白迅速下降，这样我们可能会更放心一些。
专家介绍
王孟昭
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任，主任医师，博士生导师，肺癌中心负责人。多年从事肺癌的多学科综合治疗和支气管镜的诊断和治疗。北京肿瘤防治研究会副会长，中国医药教育协会胸部肿瘤专委会副主任委员，中华医学会呼吸分会肺癌学组成员，老年肿瘤协会委员，中国医师协会肿瘤分会委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，Clinical Respiratory Journal Associate Editor编委，中国肺癌杂志编委，国际呼吸杂志编委，国际肿瘤杂志编委。
徐燕
北京协和医院呼吸与危重症医学科副主任医师 主任助理；擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗，研究领域集中于肺癌及中枢神经系统转移，肺部特殊感染。发表各类医学论文五十余篇，总影响因子超过150分。《Thoracic Cancer》编委；《中国肺癌杂志》青年编委；中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 青年委员会 副主委；中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会 青年委员会 委员；中国抗癌协会肿瘤肺癌专业委员会 青年委员会 委员；北京肿瘤防治研究会 委员；中国肺癌防治联盟 青年委员会 委员；北京市西城区九三学社青年委员会 委员。
本文完
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本文由《呼吸界》编辑 大奔 整理、排版，感谢王孟昭、徐燕教授的审阅修改！
