egfr是验血还是验尿（白领症状典型却被误诊）
egfr是验血还是验尿（白领症状典型却被误诊）嗜酸性粒细胞/(109·L-1)白细胞/(109·L-1)2017年6月上旬，患者因感冒后出现呼吸困难加重，伴明显喘息，有午后低热现象，体温多为37～38℃，伴盗汗，无明显畏寒。同时患者出现双下肢足背皮肤麻木，右侧明显。于当地医院就诊查血常规示WBC 12×109/L，嗜酸性粒细胞百分比51.2%。诊断考虑「支气管哮喘」，予以「沙美特罗替卡松」吸入治疗，患者自觉上述症状无明显好转，为求进一步治疗来我院就诊。患者起病以来，睡眠、食欲、精神差，体重下降5kg，二便正常。我们追查患者既往史发现，该患有过敏性鼻炎病史，曾于2014年在外院行过敏性鼻炎手术治疗。否认支气管哮喘病史。患者否认吸烟史，否认粉尘接触史。婚育史、家族史均无特殊。下图为入院前血常规结果（表1）。表1. 入院前血常规结果时间
引言
分享该病例的意义在于，我们都知道EGPA疾病临床表现有三个阶段，包括过敏性鼻炎和哮喘、嗜酸性粒细胞浸润及系统性血管炎。三个阶段可以重叠，但并非所有患者均出现上述三个阶段。该病例中的患者所处阶段可能没有血管炎的临床表现。在过敏性鼻炎和哮喘阶段的ANCA阴性的EGPA患者，可能符合EGPA诊断标准中的2～3条，因此非常容易被误诊为支气管哮喘[3]。当我们在临床中遇到这样的患者时，如何问诊、进行哪些检查尤为重要？如何分析病因？进而结合患者其他临床信息进一步缩小临床诊断范围？希望能给予同道一些诊断思路上的启发。
男子无明显诱因呼吸困难1年、双下肢麻木，诊断支气管哮喘……吸入治疗无效，胸部CT发现纵隔多发肿大淋巴结是症结所在？
这是一名54岁的男性患者，办公室职员。主诉「呼吸困难1年，加重并双下肢麻木1周」到我院就诊。患者于2016年6月无明显诱因出现呼吸困难，且多在爬楼或重体力活动后出现，严重时有喘息，休息数分钟后可缓解，伴咳嗽，咳白色黏液痰，偶有少量黄痰。无夜间阵发性呼吸困难、咯血、胸痛等不适，因此患者未予重视。2017年1月于当地医院体检发现嗜酸性粒细胞稍高，建议复查。2017年5月复查血常规示WBC 7.92×109/L，嗜酸性粒细胞百分比30.7%。
2017年6月上旬，患者因感冒后出现呼吸困难加重，伴明显喘息，有午后低热现象，体温多为37～38℃，伴盗汗，无明显畏寒。同时患者出现双下肢足背皮肤麻木，右侧明显。于当地医院就诊查血常规示WBC 12×109/L，嗜酸性粒细胞百分比51.2%。诊断考虑「支气管哮喘」，予以「沙美特罗替卡松」吸入治疗，患者自觉上述症状无明显好转，为求进一步治疗来我院就诊。患者起病以来，睡眠、食欲、精神差，体重下降5kg，二便正常。我们追查患者既往史发现，该患有过敏性鼻炎病史，曾于2014年在外院行过敏性鼻炎手术治疗。否认支气管哮喘病史。患者否认吸烟史，否认粉尘接触史。婚育史、家族史均无特殊。下图为入院前血常规结果（表1）。
表1. 入院前血常规结果
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时间 |
白细胞/(109·L-1) |
嗜酸性粒细胞/(109·L-1) |
嗜酸性粒细胞百分比/% |
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5月7日 |
7.9 |
2.4 |
30.7 |
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6月3日 |
11.2 |
4.8 |
43.5 |
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6月8日 |
12.4 |
6.3 |
51.2 |
患者入院后首先进行了体格检查：1、体温37.2℃，心率86次/min，呼吸18次/min，血压110/65mmHg；2、神志清楚，口唇无发绀，浅表淋巴结未扪及肿大；3、心、肺、腹部查体无明显异常；4、双下肢肌力4级，肌张力正常。双侧踝关节以下深感觉、浅感觉减退。生理反射存在。双下肢无明显水肿。
实验室检查的情况为：1、动脉血气分析 pH 7.42，PaCO2 38mmHg，PaO290mmHg(未吸氧)；2、尿常规、大便常规 OB、肝肾功能、电解质、血脂常规、凝血常规、心肌酶学、TnⅠ、BNP、肝炎全套、输血前四项、肺癌五项等均未见明显异常；3、风湿全套、ANCA、血管炎三项、狼疮全套、ANA谱阴性。IgE检测1369.2 IU/ml（参考值＜358.0），ESR 35mm/h；4、病毒全套、寄生虫全套、结核抗体、结核T-SPOT、PCT阴性，输血前四项阴性。呼吸道九联检查支原体阳性。GM试验示33.07ng/ml；G试验示102.93ng/ml；5、痰细菌、真菌培养阴性；6、胸部CT 支气管炎性病变并双肺散在少许感染，双侧少量胸腔积液（少量），纵隔多发肿大淋巴结（图1）。
图1：胸部CT
7、肺功能检查 中度阻塞性肺通气功能障碍，支气管舒张试验阴性，弥散功能轻度下降；8、支气管镜检查诊断 支气管炎症（影像学所示病变镜下未窥及）（图2）。
图2：支气管镜检查
BALF细胞计数示淋巴细胞百分比6%，巨噬细胞百分比40% ，中性粒细胞百分比8% ，嗜酸粒细胞百分比45%，其他1%。BALF细菌、真菌培养，抗酸染色阴性；9、骨髓穿刺细胞学检查 骨髓增生活跃，粒系活跃，各阶段嗜酸性粒细胞增多（占47%），红系减少，淋巴减低，巨核系减少。细胞及血小板分布正常。外周血涂片白细胞增多，嗜酸性粒细胞比例明显增高。建议完善PDGFR及BCR/ABL融合基因检测。
以嗜酸性粒细胞增多症为切入点进一步诊断分析……如何步步推敲排除和验证？EGPA的可能性大吗？
团队对该患者的病例特点进行了总结：中年男性，以呼吸困难，双下肢麻木为主要临床表现。既往有鼻窦炎病史。查体双下肢感觉功能异常，肌力减退。实验室检查：血、骨髓、BALF中嗜酸性粒细胞显著增高。患者符合嗜酸粒细胞增多症的诊断（外周血嗜酸性粒细胞计数＞0.5×109/L），以嗜酸性粒细胞增多症为切入点进一步进行诊断分析。会不会是继发性嗜酸性粒细胞增多症呢？首先看看继发性嗜酸性粒细胞增多症的分类：
1、过敏性疾病？如哮喘、过敏性鼻炎、皮肤病。但哮喘患者一般不会出现双下肢周围神经病变，除非合并其他神经系统疾病。该患者暂无明显皮疹表现，因此并不支持为皮肤病；2、药物性疾病？该患者在起病前无特殊药物服用史，因此也不支持药物性疾病；3、感染性疾病？寄生虫感染和真菌感染等的确可出现嗜酸性粒细胞增多。患者寄生虫相关检查为阴性，但GM/G试验阳性，血清IgE显著增高，因此需要进一步排除真菌感染，尤其是真菌感染所致的变态反应性疾病，如ABPA。需要完善曲霉特异性IgE检查；4、结缔组织疾病？EGPA，结节性多动脉炎，类风湿关节炎等。患者有呼吸困难，伴喘息。既往有鼻窦炎病史，双下肢神经病变，嗜酸性粒细胞增高，因此需要考虑EGPA，进一步行神经肌电图及病变部位活检以明确诊断；5、肿瘤？实体瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病（嗜酸粒细胞为非克隆性）、系统性肥大细胞增多症（嗜酸性粒细胞为非克隆性）等。患者的血清肿瘤标志物及骨髓细胞学检查暂未见明显恶性肿瘤依据，需要进一步完善肿瘤标志物等相关检查，复查骨髓细胞学排除血液系统恶性肿瘤；6、胃肠道疾病？嗜酸细胞性胃肠炎、肠道炎性疾病、乳糜泻等。患者暂无腹痛、腹泻等消化道症状，因此暂不考虑胃肠道疾病所致继发性嗜酸性粒细胞增多症。
根据以上分析，需要进一步排除的，需要进一步完善的都一目了然。接下来再看看会不会是原发性（克隆性）嗜酸性粒细胞增多症？
原发性（克隆性）嗜酸性粒细胞增多症指嗜酸性粒细胞起源于血液肿瘤克隆，这里包括：① 髓系和淋系肿瘤伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1重排或PCM1-JAK2、ETV6-JAK2或BCR-JAK2融合基因。患者还需要进一步复查骨髓细胞学完善相关基因检测排除；② 慢性粒单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多或急性髓系白血病伴嗜酸性粒细胞增多。患者骨髓细胞学暂未发现幼稚细胞等血液系统恶性疾病证据。
会不会是遗传性（家族性）嗜酸性粒细胞增多症或者原发性嗜酸性粒细胞增多症呢？遗传性（家族性）嗜酸性粒细胞增多症的发病机制不明，呈家族聚集，患者无遗传性免疫缺陷症状和体征，因此不成立。而原发性嗜酸性粒细胞增多症，目前查不到引起嗜酸性粒细胞增多的原发或继发原因。患者需要排除继发和家族性嗜酸性粒细胞增多症。
结合以上的综合情况分析，我们考虑该患者EGPA的可能性较大，需要进一步完善神经肌电图、病变部位活检，同时完善烟曲霉特异性IgE检测、脑脊液检查、肿瘤标志物筛查、复查骨髓穿刺细胞学检查（基因检测）等。
患者的骨髓增生活跃、双下肢周围有神经病变，脑内少许腔隙灶，淋巴结病理活检考虑反应性增生……多学科讨论如何诊断治疗？
接下来就是一个繁杂且细致的检查过程。我们再次复查骨髓细胞学检查，发现患者的骨髓增生活跃，较（6月18日）粒系增生明显活跃，各阶段嗜酸性粒细胞增多（占52.5%），红系增生减少，淋巴细胞比值减低，巨核系细胞及血小板分布正常。未见寄生虫。PDGFR及BCR/ABL融合基因检测阴性。查烟曲霉特异性IgE阴性；血、尿蛋白固定电泳阴性；脑脊液生化、常规、墨汁染色检查阴性；肿瘤标志物12项、副肿瘤综合征阴。
肌电图检查示双下肢周围神经病变（运动 感觉纤维）；头颅磁共振示脑内少许腔隙灶。双上颌窦、蝶窦及筛窦炎；浅表淋巴结彩超示双侧颈部、双侧锁骨上窝多发淋巴结肿大。双侧锁骨下、腋窝及腹股沟多发淋巴结声像；淋巴结病理活检示（右颈部）送检淋巴结结构存在，滤泡增生，副皮质血管增生，伴嗜酸性粒细胞增生，考虑反应性增生（图3）。
图3：淋巴结活检病理
治疗方面，考虑到患者无EGPA预后不良的相关因素[1]，予以糖皮质激素（甲泼尼龙）诱导缓解治疗，长期口服泼尼松维持治疗。患者出院后口服泼尼松逐渐减量（疗程1年余）。目前呼吸困难、双下肢感觉异常症状缓解。复查血嗜酸性粒细胞、肺功能恢复正常。
答案见文末
最后诊断
EGPA（累及肺、双下肢周围神经）
依据如下：患者为中年男性，病程1年余，有呼吸困难，伴喘息，双下肢麻木表现，既往有鼻窦炎病史。辅助检查提示血、骨髓，BALF嗜酸性粒细胞显著升高，神经肌电图证实存在周围神经病变，淋巴结活检证实有嗜酸性粒细胞的浸润。这些证据可支持患者EGPA诊断成立（符合EGPA诊断标准[2] 6条中的4条以上）。随访患者经口服激素治疗1年后血嗜酸性粒细胞及肺功能均恢复至正常。
在这个病例中，我们进行了多学科讨论。各科的讨论意见如下：
病理科认为，该患者淋巴结活检提供的信息是有大量嗜酸性粒细胞浸润，未见肿瘤细胞。结合其他临床资料需要考虑变态反应、感染等病因所致的嗜酸性粒细胞增多症。患者有肺部及双下肢周围神经受累，可以考虑支气管镜活检或下肢周围神经活检，送病理进一步明确是否存在血管炎的证据；
血液科认为，患者嗜酸性粒细胞增多症需要考虑继发性和原发性。继发性嗜酸性粒细胞增多症有过敏、结缔组织疾病、肿瘤、感染、药物等病因。结合患者有呼吸系统、神经受累证据，符合EGPA的诊断标准，EGPA是目前最符合患者疾病表现的「临床诊断模型」。但患者病理结果中没有血管炎的证据，目前只停留在嗜酸性粒细胞浸润阶段，是否其他疾病也可以模拟出这种表现，患者骨髓细胞学检测提示有部分粒细胞胞浆颗粒增多增粗，需要与原发性（克隆性）嗜酸性粒细胞疾病的早期阶段鉴别；
神经内科认为，患者双下肢麻木及神经肌电图检查结果提示患者神经病变定位在周围神经病变（定位诊断分析）。病变定性分析需要考虑肿瘤、代谢、免疫等病因。结合患者有嗜酸性粒细胞增多症，病因分析需要考虑嗜酸性粒细胞增多引起的血管炎性周围神经病变，进一步确诊可以行腓肠神经活检；
风湿免疫科认为，机体内嗜酸性粒细胞增多症的病理生理机制是由于各种病因导致体内IL-3、IL-5等细胞因子增多，促使骨髓内的嗜酸性粒细胞增殖、分化释放进入血液导致嗜酸性粒细胞增高，嗜酸性粒细胞增多浸润相应组织器官可导致机体出现不同的临床症状。患者呼吸困难、双下肢麻木的临床症状均可用嗜酸性粒细胞增多浸润组织解释。结合患者目前的临床资料考虑EGPA诊断成立。EGPA属于ANCA相关性血管炎，累及中小血管。但ANCA在EGPA患者中血清学ANCA阳性仅有40%左右，ANCA可能参与了EGPA的病理生理过程，但目前无文献报道有直接证据证明EGPA的发生必须有ANCA的参与。
这个案例给我们带来的经验和体会如下：
1、EGPA疾病临床表现有三个阶段，包括过敏性鼻炎和哮喘、嗜酸性粒细胞浸润及系统性血管炎。三个阶段可以重叠，但并非所有患者均出现上述三个阶段，该患者目前可能为嗜酸性粒细胞浸润阶段，这个阶段患者可能没有血管炎的临床表现，也就不会出现临床中典型的血管炎的表现（如肾脏受累、肾功能损害、血尿、紫癜等）。在过敏性鼻炎和哮喘阶段的ANCA阴性的EGPA患者，可能符合EGPA诊断标准中的2～3条，非常容易被误诊为支气管哮喘[3]。
2、当临床中遇到嗜酸性粒细胞增多症的患者时，详细询问病史及体格检查尤为重要。以嗜酸性粒细胞增多症为切入点，逐个分析排除继发性嗜酸性粒细胞增多症的病因。可结合患者的其他临床信息（其他系统受累证据），进一步缩小临床诊断范围，如当患者存在支气管哮喘样或鼻窦炎病史等，提示嗜酸性粒细胞肺病可能，需要考虑EGPA或ABPA等诊断。
前文选择题答案：C
参考文献
[1] MOISEEV S NOVIKOV P. Five factor score in patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss; EGPA): to use or not to use? Ann Rheum Dis，2013，73（3）:e12–e12.
[2] MASI AT，HUNDER GG，LIE JT，et al．The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis)．Arthritis Rheum，1990，33(8):1094-100.
[3] GIOFFREDI A MARITATI F OLIVA E et al. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: an overview. Front Immunol，2014，5:549.
[4] 吴静.大内科疑难病例讨论精选[M].北京：人民卫生出版社 2020.
缩略词表：
ANCA：Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies 抗中性粒细胞胞浆抗体
EGPA：Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis 嗜酸性肉芽肿性多血管炎
ABPA：allergic bronchopulmonary aspergillosis 变应性支气管肺曲霉菌病
G试验：1 3-β-D葡聚糖检测
GM试验：半乳糖甘露醇聚糖抗原检测
PDGFR：Platelet Derived Growth Factor Receptor 血小板衍生生长因子受体
BCR/ABL：Breakpoint cluster region-c-abl oncogene 1
作者简介
胡成平
一级主任医师、首届湘雅名医、博士生/后导师，中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科教授，中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任，湖南省呼吸疾病质量控制中心主任，中华医学会呼吸病学分会常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会常委，中国医师协会呼吸医师分会常委，湖南省医师协会呼吸医师分会会长，湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委，湖南多学科协作肺癌诊治联盟主任委员，湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前主任委员 ，湖南省医学会呼吸分会前任主委。
李园园
中南大学湘雅医院呼吸重症监护专科（RICU）主任；副教授，医学博士、硕士生导师，中华医学会呼吸病学分会青年委员；中国医师协会呼吸医师分会青年委员；中华医学会呼吸病学分会感染学组委员；中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜青年常委；湖南省呼吸系统疾病防治办公室副主任；湖南省呼吸内科质量控制中心秘书；湖南省医学会/医师协会呼吸分会青年委员；《中国感染控制杂志》青年编委、审稿人；主攻方向：感染、呼吸危重症；主持/参与国家级课题6项；第一作者/通讯作者发表SCI论文13篇，其中1区3篇；担任多项全国多中心临床研究项目PI。
杨威
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科 主治医师 博士，中华医学会呼吸病学分会肺血管病学组 秘书；湖南省呼吸慢病健康专业委员会委员兼秘书；China-CHEST PCCM 专培项目结业学员；美国约翰霍普金斯大学医学院访问学者。
本文完
采写编辑：冬雪凝
今日头条排版：刘旋
