湖州实验室催化剂及配体研究进展（不对称磷酸催化芳烃的C-H氨化反应）

湖州实验室催化剂及配体研究进展（不对称磷酸催化芳烃的C-H氨化反应）常规的过渡金属催化的N-芳基化方法（如Buchwald-Hartwing Coupling、Ullmann Coupling、Chan-LAm Coupling）已成为C-N键构建的重要方法。但这些方法也具有一定的局限性，如：（1）过渡金属的使用会产生含有过渡金属离子的废水，难以回收利用，直接排放到环境中会造成环境污染问题；（2）反应底物芳烃需要预先进行修饰，反应后多余废物的产生大大降低了它们的反应效率。这与我们国家提出的建设资源节约型、环境友好型社会的发展理念还有很大的差距，这就对有机合成提出了更高的要求，因此，建设绿色化学的发展理念，开发绿色的有机合成技术是当代化学工作者不懈追求的奋斗目标。C、芳烃的C-H氨化反应研究现状咔唑及其衍生物因其特有的电学性能、电化学性能和光物理性能而被广泛研究。近年来，具有高三重态能量和竞争性空穴传输能力的N-芳基咔唑已经成为蓝光OLED中使用最广泛的主体

▲ 第一作者：夏旺博士；

通讯作者：谭斌教授，李绍玉研究助理教授
通讯单位：南方科技大学；

论文DOI: 10.1002/anie.202000585

全文速览

本工作报道了首例不对称磷酸催化芳烃的C-H氨化反应，通过该策略，简洁高效地构建了一系列高光学活性的轴手性N-芳基咔唑，制备的目标产物可转化为手性催化剂或手性配体，而且能合成传统N-芳基化方法难于制备的具有潜在OLED材料用途的轴手性1 5-双咔唑萘化合物，为合理设计和开发新型手性OLED材料提供了新的研究思路。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

研究背景

A、N-芳基咔唑的重要性

咔唑及其衍生物因其特有的电学性能、电化学性能和光物理性能而被广泛研究。近年来，具有高三重态能量和竞争性空穴传输能力的N-芳基咔唑已经成为蓝光OLED中使用最广泛的主体材料之一，因此，结构新颖的N-芳基咔唑尤其是手性N-芳基咔唑的构建及应用，是近年来十分活跃的研究课题，备受各方关注且发展迅速。因此，迫切需要发展简洁高效的催化不对称合成策略构建此类重要结构单元的手性化合物。
B、常规N-芳基化反应的局限性

常规的过渡金属催化的N-芳基化方法（如Buchwald-Hartwing Coupling、Ullmann Coupling、Chan-LAm Coupling）已成为C-N键构建的重要方法。但这些方法也具有一定的局限性，如：（1）过渡金属的使用会产生含有过渡金属离子的废水，难以回收利用，直接排放到环境中会造成环境污染问题；（2）反应底物芳烃需要预先进行修饰，反应后多余废物的产生大大降低了它们的反应效率。这与我们国家提出的建设资源节约型、环境友好型社会的发展理念还有很大的差距，这就对有机合成提出了更高的要求，因此，建设绿色化学的发展理念，开发绿色的有机合成技术是当代化学工作者不懈追求的奋斗目标。
C、芳烃的C-H氨化反应研究现状

近年来发展的芳烃的C-H胺化反应克服了芳烃底物需要预功能化的缺点，如使用高价碘作为氧化剂（J. Am. Chem. Soc. 2011 133 16382；J. Am. Chem. Soc. 2011 133 19960）或使用过渡金属作为催化剂（J. Am. Chem. Soc. 2013 135 8480；Science 2016 353 1144）。近期发展的光催化（Science 2015 349 1326；J. Am. Chem. Soc. 2017 139 11288）与电化学氧化（Angew. Chem. Int. Ed. 2018 57 5090；J. Am. Chem. Soc. 2018 140 11487）的方法进一步丰富了芳烃的C-H胺化反应。尽管芳烃的C-H胺化取得了一定的发展，但受限的底物适用范围仍显著限制了它们的应用，苛刻的条件不利于反应实现对映选择性控制。另一方面，由于芳烃C-H键的低反应活性，一般需要使用过渡金属对其进行活化，在无光催化或电化学氧化条件下，难于实现有机催化芳烃的C-H氨化反应，因此通过有机催化实现不对称芳烃的C-H氨化反应依然是一个很大的挑战，也是函待解决的科学难题。

研究的出发点

有机小分子催化在过去几十年来取得了令人瞩目的成绩，因其反应条件温和，对空气、水不敏感，不会金属残留等特点，迸发出蓬勃的生命力。基于上述研究现状及面临的问题，结合我们课题组在不对称催化领域的长期工作积累，我们提出利用有机催化来实现不对称芳烃的C-H氨化反应的构想。我们近期的研究发现，偶氮基团对于芳环具有活化作用，以形式上的芳香亲核取代为反应设计基础，通过在芳烃上引入偶氮基团作为导向和活化基团，利用手性磷酸催化的芳烃C-H 官能团化策略，偶氮芳烃与吲哚（C3位）亲核试剂发生不对称芳香亲核反应，极具创造力的完成了芳基吲哚轴手性骨架的手性控制，实现了不对称磷酸催化芳烃的C-H芳基化反应（Nat. Chem. 2018 10 58）。由此可见，基于有机小分子催化实现芳烃C-H的不对称官能团化是可行的，打破了之前芳烃C-H 的不对称官能化必须金属参与的传统观念。以此为基础，我们设想能否通过此策略，通过N-亲核试剂与偶氮芳烃在手性磷酸的催化下实现不对称芳烃的C-H氨化反应，又由于 N-芳基咔唑在医药、材料化学（尤其OLED材料）中的重要性，因此我们尝试将咔唑作为N-亲核试剂，通过手性磷酸催化策略，以实现有机催化的不对称芳烃的C-H氨化反应，进而将得到的产物应用于OLED材料中，这将为开发制备新型手性OLED材料提供新的合成途径。

试验验证

A、反应条件筛选基于N-芳基化合物构建的上述科学问题，我们首先选取了2-萘基偶氮酸甲酯1a与2-叔丁基咔唑2a作为模板反应底物，令人高兴的是，目标产物N-芳基咔唑3a在手性磷酸(S)-C1的催化下顺利得到，收率为64%，对映选择性为65% ee。随后经过对催化剂、溶剂等条件的筛选，我们发现使用具有螺环骨架的手性磷酸(S)-C6时，2-萘基偶氮酸甲酯1a与2-叔丁基咔唑2a在50℃、4Å分子筛存在下的氯仿溶液中反应3天，能以76%的产率、93%的ee值生成目标产物3a (图一)。

▲ 图一、反应条件筛选

B、底物适用范围考察

在取得最佳反应条件后，对底物的适用范围进了考察，不同取代基的萘基偶氮酸酯与2-叔丁基咔唑反应，均能高收率、高对映选择性地构建轴手性N-芳基咔唑（图二A）。2-叔丁基咔唑分别与萘基偶氮酸甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯或苄酯反应，产物轴手性N-芳基咔唑均能获得较好的收率与优秀的对映选择性。反应底物萘基偶氮酸酯上官能团的位置及电子效应对反应的对映选择性影响不大，值得一提的是，底物萘基偶氮酸酯3位上有取代基（-Cl，-Me）时，反应收率得到很大的提高，产物3k、3l的收率分别达97%、96%，对映选择性也分别高达91% ee与96% ee。随后对反应底物咔唑的适用范围也进行了考察（图二B），除了模板底物的叔丁基外，其他位阻基团异丙基、环戊基、环己基、溴基、三氟甲基与芳基均能实现产物C-N键的旋转受阻，反应后得到优秀对映选择性的轴手性N-芳基咔唑。在有机催化反应中，具有多个反应位点的吲哚通常作为C-亲核试剂，但通过该策略，也能实现底物吲哚作为N-亲核试剂参与该反应（图三）。不同取代基的萘基偶氮酸酯1与底物吲哚4反应1.5天，能高对映选择性地构建轴手性N-芳基吲哚。值得一提的是，吲哚3位的大位阻基团对于反应的区域选择性起了关键性作用，吲哚6-位的基团对于该反应的对映选择性具有重要作用。

▲ 图二. 底物咔唑的适用范围考察

▲ 图三. 底物吲哚的适用范围考察

C、反应的转化、应用及可能的机理

为了验证该方法的实用性，我们对产物3a的合成进行了克级反应研究，反应放大后产物3a的收率及对映选择性并没有受到影响，因此该反应在工业生产中具有规模放大的潜力（图四A）。同时对产物N-芳基咔唑3a的轴手性稳定性进行了考察，将3a溶于甲苯中加热至110℃后搅拌2天后，该产物的对映选择性保持不变，说明此类产物具有较高的轴手性稳定性，可以将其作为有机催化剂或手性配体应用于不对称催化中。因此，我们将N-芳基咔唑3a转化为轴手性硫脲7与轴手性单膦配体10（图四B），并将它们成功应用于不对称催化反应中。膦叶立德试剂11与亚胺12在轴手性硫脲7的催化作用下，在溶剂二甲苯中顺利进行了Mannich-Type反应，然后与甲醛在THF中反应得到MBH酯产物13，产率为71%，对映选择性为80% ee。化合物14与化合物15在轴手性单膦配体10与[Pd(η3-C3H5)Cl]2的催化体系下，加入LiOAc与BSA，在溶剂乙醚中，室温就能高效地进行不对称烯丙基烷基化反应（图四C）。对于该芳烃的C-H氨化反应可能的机理，我们提出了双功能手性磷酸促进的氢键活化作用及产物中间态的中心手性向轴手性转移后重新芳构化的反应模型（图四D）。

▲ 图四. 反应的转化、应用及机理

D、潜在OLED材料的合成

鉴于双咔唑取代的芳烃在OLED材料中举足轻重，我们尝试开发具有两个手性轴的N-芳基双咔唑骨架化合物。以2 6-双偶氮萘17为反应底物，与咔唑在手性磷酸的作用下，顺利得到了具有两个轴手性中心的1 5-双咔唑萘化合物，而且产物的对映选择性最高达98% ee（图五）。刚开始使用手性磷酸(S)-C6时，2 6-双偶氮萘17与2-叔丁基咔唑反应7天后 产物18a的收率只有27%，大约有16%的内消旋副产物19以及10%左右未反应完全的单咔唑取代的副产物。在筛选一系列手性磷酸后，发现使用手性磷酸(S)-C2时，目标产物18a的收率提高至51%，对映选择性高达98% ee。同时，dr值也有较大提高，18a与19的比例约为4:1。其他2位取代的咔唑与2 6-双偶氮萘17反应后，也能得到中等收率、优秀对映选择性的轴手性1 5-双咔唑萘化合物。值得一提的是，这类轴手性产物具有潜在的OLED材料用途，该方法为开发制备新型手性OLED材料提供了新的合成途径。

▲ 图五. 潜在OLED材料的合成

总结与展望

本课题首先通过文献调研，发现芳烃的C-H氨化反应主要限于过渡金属催化的偶联反应，在无光催化或电化学氧化条件下，难于实现有机催化芳烃的C-H氨化反应，而且目前芳烃的C-H氨化反应报道的底物适用范围仍限制了它们的应用，苛刻的反应条件使得不对称芳烃的C-H氨化反应更加难于实现。因此我们在前期不对称催化领域研究的工作基础上，通过理论可行性分析，开发了首例手性磷酸催化的不对称芳烃的C-H氨化反应，这可作为一种替代常规过渡金属催化构建C-N键的方法。通过该策略，以中心手性向轴手性转变的途径，高效地构建了一系列优秀对映选择性的轴手性N-芳基咔唑；在有机催化反应中通常作为C-亲核试剂的吲哚，也能有效的作为N-亲核试剂应用于该反应中。制备的轴手性N-芳基咔唑可以进一步转化为手性催化剂或手性配体，并成功将它们应用于不对称催化反应中。而且，常规N-芳基化方法难以制备的具有潜在OLED材料用途的轴手性1 5-双咔唑萘化合物也可以通过该策略高效制备，为合理设计和开发新型手性OLED材料提供了新的研究思路。当然，本课题的工作也有些不足，我们一直尝试利用结构简单的吲哚作为N-亲核试剂来实现芳烃的C-H氨化反应，如吲哚3位带有位阻小的基团，但没能避免反应位点发生在吲哚的C3位上。如果能找到合适的反应条件，实现以常规吲哚作为N-亲核试剂的不对称芳烃C-H氨化反应，这将会使得该反应更加完美。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202000585