双联吸入制剂（新的口服双联方案能否为RRMM患者带来更好疗效）

双联吸入制剂（新的口服双联方案能否为RRMM患者带来更好疗效）该研究共纳入了2018年2月28日至2019年10月3日期间在欧洲和中东13个国家51个中心以及澳大利亚3个中心确诊的122例RRMM患者，其中ixa-dex组73例，pom-dex组49例。对比ixa-dex组和pom-dex组的患者基线特征，两组平均年龄分别为72岁和68岁，处于ISS III期的患者占比分别为25%和22%，接受三线及以上治疗的患者占比分别为52%和53%。数据截止时（2020年5月31日），ixa-dex组19%的患者和pom-dex组20%的患者还在接受治疗。ixa-dex组79%的患者和pom-dex组76%的患者中断了治疗，主要原因是PD（47% vs 57%）或不良事件（23% vs 12%）（图1）。研究结果所有纳入患者均为依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准确诊的MM，并且满足美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分0-2分、经二线或以上治疗复发或进展、来

大多数多发性骨髓瘤(MM)患者容易发展成复发难治性（RR）MM ，需要在整个治疗过程中采用多种药物联合治疗。来那度胺是MM常见的一线治疗用药，当患者对来那度胺难治时，其后续治疗中需选择使用无来那度胺的治疗方案。临床已有几种获批的无来那度胺的三联治疗方案，均为肠外用药，这也增加了已进行过大量治疗患者的治疗负担。因此，临床上需要更方便的、具有活性、毒性可控、不会对生活质量（QoL）产生不利影响治疗方案，如口服双联制剂等。

目前已有研究数据支持了以地塞米松为基础的口服双联制剂治疗RRMM的有效性和耐受性，其中泊马度胺 地塞米松（pom-dex）可用于RRMM患者二线以后的治疗，但与≥3级血液学毒性和感染有关。

伊沙佐米作为美国和欧盟批准的首个口服蛋白酶体抑制剂（PI），联合来那度胺、地塞米松可用于治疗一线或以上治疗的MM患者，其长期治疗具有良好的耐受性，毒性可预测且可控。基于以上临床进展，Meletios A. Dimopoulos等人进行了一项全球多中心、开放标签、随机的II期研究，以探索伊沙佐米 地塞米松（ixa-dex）和pom-dex的安全性和有效性。

研究方法

所有纳入患者均为依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准确诊的MM，并且满足美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分0-2分、经二线或以上治疗复发或进展、来那度胺难治的条件。

在这项研究中，患者随机（3:2）分为ixa-dex组或pom-dex组进行治疗（28天为一个周期）。ixa-dex组患者在第1、8和15天口服伊沙佐米4mg，第1、2、8、9、15、16、22和23天口服地塞米松20mg（≥75岁患者口服10mg）。伊沙佐米的起始剂量是根据TOURMALINE-MM1研究中使用的剂量而选择，若4mg剂量耐受良好，则在第2个周期增加至5.5mg。pom-dex组患者在第1-21天口服泊马度胺4mg，在第1、8、15和22天口服地塞米松40mg（≥75岁患者口服20mg）。患者持续治疗，直至疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性。

患者根据年龄（＜65岁或≥65岁）、入组时国际分期系统（ISS）疾病分期（I或II vs III）以及既往治疗线数（2 vs ≥3）进行分层。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、达到疾病缓解时间（TTR）、到达疾病进展时间（TTP）、健康相关QoL（HRQoL）、医疗资源利用率（HRU）和安全性。

研究结果

该研究共纳入了2018年2月28日至2019年10月3日期间在欧洲和中东13个国家51个中心以及澳大利亚3个中心确诊的122例RRMM患者，其中ixa-dex组73例，pom-dex组49例。对比ixa-dex组和pom-dex组的患者基线特征，两组平均年龄分别为72岁和68岁，处于ISS III期的患者占比分别为25%和22%，接受三线及以上治疗的患者占比分别为52%和53%。数据截止时（2020年5月31日），ixa-dex组19%的患者和pom-dex组20%的患者还在接受治疗。ixa-dex组79%的患者和pom-dex组76%的患者中断了治疗，主要原因是PD（47% vs 57%）或不良事件（23% vs 12%）（图1）。

图1

有效性

在ixa-dex组和pom-dex组中，中位PFS分别为7.1个月（95% CI 3.9-11.1）和4.8个月（95% CI 3.7-8.5），HR为0.847（95% CI 0.535-1.341，P = 0.477，图2A）。在既往接受二线治疗的患者中，ixa-dex组与pom-dex组患者的中位PFS分别为11.0和5.7个月（HR 1.083，95% CI 0.547-2.144）；在既往接受三线及以上治疗的患者中，PFS分别为5.7和3.7个月（HR 0.686，95% CI 0.368-1.279）。图2B显示了不同亚组间患者的生存差异。

图2

因为ixa-dex组与pom-dex组老年患者的数量不平衡（75-84岁的患者分别占32%和18%，≥85岁的患者分别占4%和0%），所以研究者以75岁为分界，对比了两组患者的PFS。在ixa-dex组与pom-dex组中，＜75岁的患者的中位PFS分别为6.5个月和4.8个月（HR 0.843，95% CI 0.491-1.448），≥75岁的患者的中位PFS分别为8.0个月和4.7个月（HR 0.890，95% CI 0.309-2.562）。

ixa-dex组28例患者和pom-dex组20例患者经治疗达到部分缓解（PR），ORR分别为38%和41%（OR 0.90，95% CI 0.43-1.90），非常好的部分缓解（VGPR）率分别为7%和16%（表1）。在应答者中，ixa-dex组和pom-dex组中位TTR分别为2.0和1.1个月（HR 0.556，95% CI 0.288-1.073），中位DOR分别为14.8和14.3个月。

表1

ixa-dex和pom-dex组患者的中位TTP分别为8.4个月和5.1个月（HR 0.830，95% CI 0.506-1.361，图3A），中位随访时间分别为15.3个月和17.3个月，患者死亡数量分别为29例（40%）和15例（31%），中位OS分别为18.8个月和未达到（HR 1.427，95% CI 0.761-2.677，图3B）。

图3

ixa-dex组30例（42%）患者和pom-dex组23例（49%）患者在该分析的数据截止时已开始后续治疗，两组分别有32%和9%的患者接受了含免疫调节剂的后续治疗，28%和4%的患者接受了泊马度胺治疗，0%和36%的患者接受PI治疗，19%和28%的患者接受单克隆抗体药物治疗。

安全性

ixa-dex组72例患者和pom-dex组47例患者可进行安全性分析，两组均进行了中位周期数为6个周期的治疗（ixa-dex组范围为1-25，pom-dex组范围为1-27，表2）。ixa-dex组的平均相对剂量强度比pom-dex组低，有64%的患者将伊沙佐米的剂量增加至5.5mg。

表2中总结了两组的不良事件。在ixa-dex组和pom-dex组的患者中，分别有69%和81%的患者发生了≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAE），51%和53%的患者发生了严重TEAE，39%和36%的患者因TEAE停药，44%和32%的患者因TEAE而减少药物剂量，每组均有13%的患者死亡。

表2

对比两组最常见的TEAE和≥3级TEAE可以发现（表3），ixa-dex组腹泻、周围神经病变（PN）、失眠和外周水肿发生率更高，pom-dex组中性粒细胞减少症、贫血、瘙痒症、乏力和发热发生率更高。≥3级TEAE中，pom-dex组中贫血和中性粒细胞减少的发生率高于ixa-dex组。ixa-dex组和pom-dex组最常见的严重TEAE为肺炎，发生率分别为13%（9例）和21%（10例）。在因TEAE停药的患者中，ixa-dex组是由于血小板减少（5例，7%）和PN（4例，6%），pom-dex组是由于肺炎（4例，9%）和中性粒细胞减少（3例，6%）。除了1例ixa-dex组患者死于治疗相关的AE（胃肠道疾病）外，其他死亡与研究治疗无关。

表3

生活质量和医疗资源利用率

两组患者的HRQoL基线时大体相似，在治疗期间维持良好。在认知功能（第4、8、15和16个周期）、失眠（第2、9、10和14个周期）和腹泻（第7、8、9和14个周期）的多个时间点上，治疗组之间存在显著差异。与pom-dex组相比，ixa-dex组认知功能更好（图4A），但失眠和腹泻症状更严重（图4B、C）。ixa-dex组和pom-dex组的平均住院率和急诊住院率相似，但pom-dex组的每名患者每年接触的门诊就诊率较高。

图4

研究结论

这些结果表明，ixa-dex可以有效治疗既往多线治疗、来那度胺难治、PI暴露的RRMM患者，患者耐受程度良好。ixa-dex组和pom-dex组患者的HRQoL相当。RRMM是一种异质性疾病，没有单一的治疗方法能使所有患者受益。对于不能耐受三联用药、不能或不愿接受非肠外治疗或需要非免疫调节药物治疗的RRMM患者，ixa-dex是一种合适的治疗选择。

参考文献：Dimopoulos MA Schjesvold F Doronin V Vinogradova O Quach H ，Leleu X et al. Oral ixazomib-dexamethasone vs oral pomalidomide-dexamethasone for lenalidomide-refractory，proteasome inhibitor-exposed multiple myeloma: a randomized Phase 2 trial. Blood Cancer J. 2022 12(1).

编辑：Vera

审校：Quinta

排版：Vera