直肠癌新辅助治疗一定要放疗吗（短程放疗可否作为直肠癌患者的器官保留策略）
直肠癌新辅助治疗一定要放疗吗（短程放疗可否作为直肠癌患者的器官保留策略）对这项研究的一个主要评论是在标准治疗组中缺乏TNT方法。考虑到452例长程放疗组患者中只有187例接受了辅助化疗，未能控制远处转移和治疗失败可能部分是由于这种差异。对OS和延迟毒性进行有意义的评估还需要更长的随访时间。然而，尽管有这样的评论，但有证据表明，在新辅助治疗环境下，短程放疗加全剂量化疗可以保持局部控制以及远处疾病的控制和病理缓解，而不影响手术目的和结果。这些数据表明，通过在新辅助治疗中使用短程放疗和化疗，增加处方化疗的依从性，从而改善对远端转移和疾病相关治疗失败的控制以及改善病理缓解是可以实现的，同时也保持了对局部区域的控制并按照计划进行手术。TNT模式下的短程放疗 vs. 长程放疗两种不同的放疗方案已经在TNT方法中进行了研究：短程放疗和长程放疗同时以放射增敏化疗的形式给予。波兰结直肠癌研究组显示，对于局部进展期直肠癌，术前短程放疗后化疗的效果与放化疗相当[5]。在术后约12个
德国直肠癌研究组和荷兰结直肠癌研究组的研究数据表明，术前放化疗后TME是局部进展期直肠癌的首选治疗方法。直肠癌治疗中患者的生活质量同样不容忽视。短程放疗可否作为直肠癌患者的器官保留策略？芝加哥大学医学院Shergill A博士发表了看法。
局部进展期直肠癌包括穿透固有肌层的肿瘤(T3肿瘤)、粘附或侵犯内脏腹膜或局部器官/结构的肿瘤(T4肿瘤)，或侵犯区域淋巴结的肿瘤。局部进展期直肠癌患者的适宜的个体化最佳治疗需要考虑多种因素，包括患者的基线健康和功能状态、治疗意图(即治愈性与姑息性)、治疗的长期结果及其对患者的可接受性。对于直肠癌患者，理想的治疗目标是治愈，同时最大限度地提高患者的生活质量。在这种情况下，局部进展期直肠癌的治疗需要多学科治疗策略。
德国直肠癌研究组和荷兰结直肠癌研究组的研究数据表明，术前放化疗后全肠系膜切除(TME)是局部进展期直肠癌的首选治疗方法[1 2]，其5年局部复发率为6%，而术后放化疗患者的5年局部复发率为13% (P=0.006)。术前放化疗的毒性也较低，5年总生存率(OS)与术后放化疗组相似，约为76%。但这种方法并没有改善远期复发的风险，两组的复发风险均在36%~38%[1]。
术前放化疗和手术后旨在进一步改善临床结果的辅助化疗，并没有明确显示生存获益。对4项试验共1196例患者的一项荟萃分析发现，接受辅助化疗的患者和接受观察的患者在OS、无病生存或远处复发率方面并没有显著差异（肿瘤距离肛门边缘约10~15 cm的患者除外）[3]。在直肠癌研究中，辅助化疗的依从性一直很低，这也被认为是直肠癌辅助化疗的一个挑战：约30%或更多的患者不能完成辅助化疗[4]。因此，全新辅助治疗(TNT)应运而生，该治疗模式将所有计划的化疗和放化疗都在术前进行。TNT具有以下优点：术前肿瘤可能降期，对预定的化疗方案依从性高，以及治疗微转移性肿瘤。
TNT模式下的短程放疗 vs. 长程放疗
两种不同的放疗方案已经在TNT方法中进行了研究：短程放疗和长程放疗同时以放射增敏化疗的形式给予。波兰结直肠癌研究组显示，对于局部进展期直肠癌，术前短程放疗后化疗的效果与放化疗相当[5]。在术后约12个月的间隔时间内，接受短程放疗的患者与接受放化疗的患者在生活质量、肛肠功能和性功能方面没有差异[6]。其他较早的研究报道接受放射治疗的患者肠功能障碍增加。
最近报道的Ⅲ期随机RAPIDO试验旨在比较这两种治疗局部进展期直肠癌的方法。患者被随机分配接受下列方案之一：短程放射治疗(5.0 Gy/5天，也被称为5×5方法)，随后化疗(卡培他滨/奥沙利铂[CAPOX]，或者亚叶酸钙/氟尿嘧啶/奥沙利铂[FOLFOX]) 18周，大约在2~4周后手术；或者在使用放射增敏化疗(卡培他滨或氟尿嘧啶)的同时给予标准5.5周的放疗(50.4 Gy)，然后等待约6~10周，然后再手术，6~8周后进行辅助化疗(使用卡培他滨或FOLFOX 6个月)[7]。与长程放疗组相比，短程放疗组的远处转移和疾病相关治疗失败的发生率更低(分别为20.0% vs. 26.8%，P=0.005；23.7% vs. 30.4%，P=0.019；见表1)。重要的是，两组局部区域失败率具有可比性(8.7% vs. 6.0%，P=0.09)。短程放疗组的病理完全缓解率更高(28.4% vs. 14.3%；P<0.001)。3年的总生存率相同，短期放疗组和长程放疗组分别为89.1%和88.8% (HR 0.92；P=0.59)。此外，短程放疗组的R0切除率没有差异。在短程放疗组84%的患者至少接受75%的处方化疗，而在长程放疗组约58%的患者接受辅助化疗[8]。短程放疗组的毒性报告增加，但这可能是化疗依从性的结果[9]。
这些数据表明，通过在新辅助治疗中使用短程放疗和化疗，增加处方化疗的依从性，从而改善对远端转移和疾病相关治疗失败的控制以及改善病理缓解是可以实现的，同时也保持了对局部区域的控制并按照计划进行手术。
对这项研究的一个主要评论是在标准治疗组中缺乏TNT方法。考虑到452例长程放疗组患者中只有187例接受了辅助化疗，未能控制远处转移和治疗失败可能部分是由于这种差异。对OS和延迟毒性进行有意义的评估还需要更长的随访时间。然而，尽管有这样的评论，但有证据表明，在新辅助治疗环境下，短程放疗加全剂量化疗可以保持局部控制以及远处疾病的控制和病理缓解，而不影响手术目的和结果。
直肠癌治疗中的器官保留
采取TNT可能产生完全的病理缓解，大约15%~20%的患者在TNT治疗完成6~8周后接受手术。那么，如果达到了完全缓解，患者还必须进行直肠切除术吗？他们能否长期保持无疾病状态并密切监测疾病复发(即所谓的观察和等待策略)？因为TME对生活质量和发病率的影响以及在这种情况下患者可能的偏好，因此这些都是非常相关的问题。对1009例接受新辅助治疗治疗并采取观察等待策略的直肠癌患者进行的一项分析显示，在25%的新辅助治疗后达到临床完全缓解的患者中，肿瘤的局部复发发生在最初2年内。该研究人群的远处转移率为8%，5年OS率为85%。后来无法通过手术治愈的疾病是很少见的[10]。另一项对23项研究的荟萃分析发现，在获得临床完全缓解后，观察等待策略与手术治疗的患者在癌症特异性死亡率、无病生存期和OS方面没有显著差异。几乎所有肿瘤复发的患者都能接受补救性治疗[11]。
直肠腺癌器官保留(OPRA)试验中研究了这种非手术疾病管理的器官保留方法[12]。对新辅助治疗有完全临床缓解的患者是否可以避免手术，并在疾病复发时将其作为挽救的选择？2015年的一项Ⅱ期试验显示，放化疗后再加化疗，即巩固化疗，延长放化疗至手术时间可使病理完全缓解率达到38%，从肿瘤和手术角度来看，该方法都是安全的。这些结果构成了OPRA试验设计的基础[13]。随机选择局部进展期的Ⅱ~Ⅲ期远端直肠癌患者，先行长程放化疗，后行4个月巩固化疗，或先行诱导化疗，后行长程放化疗。在每个阶段的治疗后，通过直肠指检、MRI或者内镜评估，如果有必要则联合活检。如果患者在TNT治疗结束时达到临床完全缓解(严格按照治疗方案定义)，将继续观察等待；否则将继续进行TME。对接受非手术治疗的患者进行密切监测。术后3年，接受化放疗然后化疗的患者器官保留率为58%，行化疗然后化放疗的患者器官保留率为43% (P=0.007；表1)。两组患者的3年无病生存期和无远处转移生存期相似。这些数据初步表明，新辅助治疗后达到完全临床缓解的患者可能有机会保留其直肠，大多数患者在3年后仍无疾病和远处转移。首先接受化放疗的患者器官保留情况得以改善，这表明，当涉及到器官保留时，允许更长的放疗作用时间可能会有有益的影响[12]。
短程放疗可以作为局部进展期直肠癌患者的器官保留策略吗?
重要的是要记住，器官保留目前仍是一种试验中的方法，应该在临床试验环境中对适当的患者使用。然而，OPRA的数据很有趣。长程放化疗的缺点之一，特别是在巩固化疗之前进行放化疗，可能延误全身治疗。在新辅助治疗中使用短程放疗和化疗可能有助于避免这种延误。28%接受短程放疗随后巩固化疗的患者达到病理完全缓解；然而，RAPIDO试验的控制组并未接受TNT。那么，这些病理完全缓解的患者有机会保留其直肠吗?是否有可能将短程放疗与更强化的化疗相结合来改善RAPIDO试验的结果？PRODIGE 23是一项Ⅲ期多中心随机开放标签试验，旨在评估加强新辅助化疗对局部进展期直肠癌患者无病生存的作用。患者先接受奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶(mFOLFIRINOX方案) 6个周期的化疗，然后行长程放化疗，再行TME，再行辅助化疗；或者接受标准的长程放化疗，7周后进行TME治疗，然后进行6个月的辅助化疗。mFOLFIRINOX治疗组的3年无病生存期、远处无转移生存期和病理完全缓解率均有统计学改善(见表1)[14]。在RAPIDO试验和PRODIGE 23试验中观察到的28%的临床完全缓解率促使人们继续开展下一步研究，即先短程放疗随后进行CAPOX / FOLFOX或mFOLFIRINOX的化疗方案，是否具有与OPRA试验中相同的器官保留率。这些试验即将进行。
结论
直肠癌的治疗需要多学科方法来为每个患者制定最适合的方法。短程放疗后化疗的方案显示某些患者可以达到完全的病理缓解。此外，mFOLFIRINOX诱导化疗后同步放化疗的病理完全缓解率也高于既往数据。那么，对于那些希望保留器官的患者，考虑观察和等待策略是否合理呢？根据现有数据，我们没有证据支持短程放疗后实现器官保留，然而，在临床试验中对于希望保留器官的患者来说，这或许值得考虑。对接受器官保留的患者应密切监测，特别是在复发风险高的头几年，以便在需要时及时提供抢救性治疗。
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