钙离子抑制钠通道激活（编码钾离子通道KCNJ3和KCNJ5突变体）

钙离子抑制钠通道激活（编码钾离子通道KCNJ3和KCNJ5突变体）Circulation. 2019;139:2157–2169。我们在心房中特异性地生成了表达人KCNJ3突变的转基因斑马鱼。值得注意的是，选择性IKACh通道阻滞剂NIP-151抑制了突变斑马鱼中增加的电流、提高了心率。这项研究表明IKACh与缓慢性心律失常和房颤的病理生理相关，IKACh通道编码基因（）突变可被NIP-151（一种选择性IKACh通道阻滞剂）有效抑制。因此，IKACh通道可考虑作为缓慢性心律失常患者的一个药物干预靶点，通过增强IKACh通道功能实现加快心率。该家族基因分析及心电图情况见下图，

缓慢性心律失常为常见临床表现。尽管绝大多数为获得性，但缓慢性心律失常家族基因分析识别了越来越多的致病性基因突变。

该研究对一个家族的7名个体常染色体显性缓慢性心律失常，包括窦房结功能障碍、房颤合并慢室率和房室阻滞，进行研究。我们进行了基于家族的全外显子组测序和全基因组连锁分析。根据体外病理生理学对突变相关机制进行研究。建立转基因动物模型来确认人缓慢性心律失常表型后，还通过动物模型评估了一种新的分子靶向化合物加快心率的疗效。

识别了一个杂合突变，KCNJ3 c.247A>C p.N83H，为该家族遗传性缓慢性心律失常新的病因。KCNJ3编码内向整流的钾通道Kir3.1，该通道与Kir3.4(由KCNJ5编码)结合，形成在心房中特异性表达的乙酰胆碱激活钾通道(IKACh通道)。

另外一项2185例散发房颤基因队列研究发现了KCNJ3和KCNJ5的5个罕见突变，提示这2个基因与这些心律失常相关。细胞电生理学研究显示，KCNJ3 p.N83H突变在增加基础电流的情况下，即使没有m2毒蕈碱受体刺激，也会导致IKACh通道功能的增加。

我们在心房中特异性地生成了表达人KCNJ3突变的转基因斑马鱼。值得注意的是，选择性IKACh通道阻滞剂NIP-151抑制了突变斑马鱼中增加的电流、提高了心率。

这项研究表明IKACh与缓慢性心律失常和房颤的病理生理相关，IKACh通道编码基因（）突变可被NIP-151（一种选择性IKACh通道阻滞剂）有效抑制。因此，IKACh通道可考虑作为缓慢性心律失常患者的一个药物干预靶点，通过增强IKACh通道功能实现加快心率。

该家族基因分析及心电图情况见下图，

Circulation. 2019;139:2157–2169。