小孩肝功能受损是否也会拉肚子（患儿因腹泻入院）
小孩肝功能受损是否也会拉肚子（患儿因腹泻入院）病例介绍因此，在儿科临床工作中，很容易误诊WD。WD未经治疗往往可能致命，但早期发现和及时治疗，该病的预后较好。ATP7B基因检测有助于WD的早期诊断。肝硬化、神经系统症状和眼部特征性K-F环是肝豆状核变性的典型表现，因此有上述临床表现的患儿很容易确诊。但儿童肝豆患儿通常不能检查出K-F环，此外，肝脏病变的临床表现可能是无症状的肝酶升高、慢性肝病、亚急性肝病和暴发性肝功能衰竭，表现形态各异，容易被忽略。
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这个指标差点被忽略
肝豆状核变性又名wilson’s病（wilson’s disease WD）
，是一种常染色体隐性遗传疾病。在WD患者中，体内游离的铜增多，可沉积在肝、脑、角膜等处，引起相应的器官发生损伤。
肝硬化、神经系统症状和眼部特征性K-F环是肝豆状核变性的典型表现，因此有上述临床表现的患儿很容易确诊。
但儿童肝豆患儿通常不能检查出K-F环，
此外，肝脏病变的临床表现可能是无症状的肝酶升高、慢性肝病、亚急性肝病和暴发性肝功能衰竭，表现形态各异，容易被忽略。
因此，在儿科临床工作中，很容易误诊WD。WD未经治疗往往可能致命，但早期发现和及时治疗，该病的预后较好。ATP7B基因检测有助于WD的早期诊断。
病例介绍
患儿，女，4岁，2018年9月因“腹泻两个月”收入上海儿童医疗中心。
现病史：每天大便5~6次，大便无粘液或肉眼出血。
家族史：父母非近亲结婚，入院前她的健康状况良好。她的父亲和祖母都有轻度肝功能异常的病史，均无任何处理。
体格检查：入院时体格检查显示双侧下肢水肿和肝脏轻度肿大。入院时实验室检查见表1，提示肝功能异常，低蛋白血症和凝血功能异常，该患儿以“急性肝功能衰竭”收入院。
表1 入院时的化验检查结果
将该患儿的外周血和尿液送往上海市毒物鉴定中心，发现检测到华法林特征性色谱。
进一步追问病史：患者有便秘，家属让其每日食用葛根3年（所有的饮水均用葛根煮水）。住院期间停止饮用葛根1周之后，她的血液或尿液中不再检测到华法林。但她的肝功能（图1）和凝血功能（图2）持续异常。
药物说明书
葛根：它的成分之一是马栗树皮甙，具有类似于双香豆素的化学结构，而华法林是双香豆素的衍生物。
图1
图2
入院第8天患儿再次出现下肢水肿、腹胀、尿色发红。实验室检查显示进行性血小板减少（最低血小板29×109/L）和贫血（HGB77g/L）。完善各项检查排除了病毒性肝炎（A-E）、EB病毒和巨细胞病毒感染。所有自身抗体检测均呈阴性。
入院后2周骨髓穿刺提示：骨髓红系增生明显，巨核细胞成熟差，外周血涂片未找到肿瘤细胞。直接Coombs试验和间接Coombs试验均为阴性。患者随后被诊断为凝血功能障碍伴溶血性贫血。
静脉滴注甲基泼尼松龙（2mg/kg·d），持续23天。患者接受了新鲜冷冻血浆、PPSB、血浆纤维蛋白原、白蛋白、谷胱甘肽和叶绿醌的输血，还进行了血小板输注。
B超示肝大，实质回声欠均匀，胆囊壁水肿，腹盆腔积液；腹部CT显示肝实质异常，肝内弥漫分布点状低密度影，门脉高压，少量腹水。血清铜蓝蛋白30mg/L（正常范围：200~400mg/L），血清铜10.3µmol/L（正常范围：11.8~39.3µmol/L），尿铜排泄量156µg/天（正常范围<40µg/天）。尽管眼科裂隙灯检查未见K-F环，但仍疑似WD。
患者父母签署知情同意书后，留取患儿和家属的外周血送ATP7B基因检测。给予低铜饮食，口服辛葡康。青霉胺仅应用2天，因血小板继续降低停用。
住院第13天，患者出现嗜睡，血氨水平升高（130µmol/L），体格检查显示右侧瞳孔扩张，右侧巴宾斯基征阳性。对急诊进行CT扫描以排除颅内出血。患者因肝性脑病立即被转至PICU治疗。由于病人病情危重，医生建议紧急肝移植手术，但她的家人那时候拒绝了。
入院时该患儿的尿糖4 ，空腹血糖2.6mmol/L，餐后血糖7.2mmol/L。在接下来的一周内，随机血糖在7.3mmol/L到9.1mmol/L之间，未予以特殊处理。
直至住院第四周，患儿“多饮、多食、多尿”的三多症状引起了医护人员对血糖的重视，监测随机血糖高达12.1~18.9mmol/L，上午测量有时候可低至1.8~3.3mmol/L。住院期间采用全外显子组测序（WES）来筛查其他遗传性代谢疾病。
入院后1个月某一天早晨，患儿突发四肢抽动，呼之不应，监测血糖0.6mmol/L，考虑存在低血糖惊厥，并立即输注了25%的葡萄糖抢救。患者的父母随后同意进行肝移植。
入院第40天，患者转至仁济医院成功治疗。 肝移植术中可见肝脏萎缩，质地韧，呈肝硬化表现，大结节。病理结果提示：“全肝”结节性肝硬化，肝细胞变性，间质淋巴细胞浸润，小胆管增生。肝移植术后一个月，患者的肝功能、血糖水平、凝血试验结果均恢复正常。
ATP7B基因测序结果回报：该患儿的ATP7B基因变异，第13号外显子的碱基错义变异C.2975C>T，p.Pro992Leu（杂合）；18.19号外显子上错义变异c.3809A>G，p.Asn1290Ser（杂合）；Sanger测序证实患儿确实存在这两处的复合杂合变异，其父亲携带变异C.2975C>T，p.Pro992Leu（杂合）；其母亲携带变异c.3809A>G，p.Asn1290Ser（杂合）。全外显子检测未见明显异常。病人最终被诊断为WD。
图3
讨论
从这个病例分析，在整个治疗过程中，早期就关注了肝功能和凝血功能，积极给予保肝和输注凝血因子等对症处理。回顾患儿的病史，入院后尿糖4 ，血糖 7.1mmol/L，之后虽有监测血糖但没有引起重视，后期出现了血糖大幅度的波动，甚至出现低血糖惊厥。
慢性肝病可导致一种糖尿病，肝源性糖尿病（Hepatogenous diabetes，HD）
。与经典的2型糖尿病不同，HD是一种获得性疾病，由于肝硬化患者的胰岛素清除功能受损和胰腺β细胞功能障碍引起。肝硬化和糖尿病之间的关系在20世纪60年代首次被报道，但缺乏相关的长期研究。肝功能障碍对胰岛具有“毒性”作用，在糖尿病的发生发展中起着重要的病理生理作用。慢性丙型肝炎患者，HD的患病率随着肝纤维化程度的增加而上升，其空腹血糖数值也相应增加。最近研究显示，HD与生存率降低和肝脏并发症发生率增高显著相关。糖耐量正常、糖耐量受损和HD的肝硬化患者三类人群的5年生存率分别为94.7、68.8和56.6%。
在另一项研究中，具有亚临床糖耐量异常（SAGT）的肝硬化患者的5年存率低于糖耐量正常的患者，而SAGT是死亡的独立预测因素。此外，HD还与肝性脑病、静脉曲张出血和自发性细菌性腹膜炎相关。在这个案例中，患儿的尿糖和血糖升高是肝硬化导致的糖代谢异常。幸运的是，我们的病人的血糖水平在肝移植后一个月恢复了。这提示我们，即使其初始血糖水平也不符合糖尿病的诊断标准，对WD患者也应进行血糖监测。
在该患者中检测到ATP7B基因的复合杂合子突变。C.2975C>T变异在中国肝豆患者中很常见，c.3809A>G变异发生率较低，但有研究发现肝豆患者携带c.2975C>T或c.3809>G基因突变的临床症状往往出现于早于12岁。
基因测序为我们的临床诊断提供了强有力支持证据，也是遗传代谢性疾病重要的检测手段。这个病人中我们既用了一代测序，也用了二代测序。一代测序是为了明确是否ATP7B基因突变，验证肝豆诊断的准确性。二代测序是该患儿逐渐出现了血糖不稳定，但是尚无明确的诊断方向，故用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法，排除了其他遗传代谢性疾病。
本文来源：儿科全科医生
本文编译：钟舒文
责任编辑：CiCi
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