脑内多巴胺递质分型（多巴胺转运体的脑内分布与功能）

脑内多巴胺递质分型（多巴胺转运体的脑内分布与功能）

张俊海，解放军306医院，神经外科

多巴胺转运体（DAT）是突触前多巴胺能末梢的重要标志。 DAT是一种位于多巴胺神经元突触前膜上的多巴胺转运蛋白，其功能是将释放至突触间隙 的多巴胺通过主动转运再摄取回突触前，以保证突触的正常生理功能。可以用于评价纹状体突触前的多巴胺能神经纤维末梢的功能状态。

Na /Cl-离子依赖型转运蛋白基因家族的成员都需要顺浓度梯度转运Na 以提供转运底物的能量，多巴胺转运体也是如此。多巴胺转运体在逆浓浓梯度转运一个多巴胺分子的同时，需要顺浓度梯度共转移两个Na 离子和一个Cl-离子。依据热动力学理论，多巴胺转运体具有生电性，但是理论值和实验证据不是完全吻合。此外，多巴胺转运体产生的电位变化是否具有生理功能也尚不清楚。比较独特的一种调节方式是Zn2 会影响多巴胺转运体的重摄取能力。在表达人源多巴胺转运体的COS细胞系中，多巴胺转运体第二胞外环的His193位点和第4胞外环的His375位点负责与Zn2 结合。Zn2 不影响多巴胺转运体与多巴胺的结合，而是会阻止多巴胺转运体的构象变化，从而非竞争性地拮抗多巴胺的转运。传统观念认为，多巴胺转运体的作用是摄取细胞外的多巴胺至细胞内。在苯丙胺的作用下，细胞膜上的多巴胺转运体构象发生变化，不仅抑制了多巴胺转运体的重摄取，而且使得胞内的多巴胺可以通过多巴胺转运体释放到胞外，从而更强烈地诱导成瘾的形成。近年来，利用新发展的多巴胺检测技术和电生理技术，可以更精细地观察多巴胺的浓度变化及电生理反应特性，人们发现，多巴胺转运体重摄取的反应速率与胞外多巴胺浓度不相匹配，从而引发了对传统的多巴胺转运体控制多巴胺信号强度这一认识的重新思考。一个可能的解释是多巴胺转运体的构象在向胞内开口的时候，多巴胺可以通过多巴胺转运体释放到胞外。但目前还没有直接的证据显示，多巴胺转运体在没有苯丙胺作用的生理条件下，可以将胞内的多巴胺释放至胞外。多巴胺通过多巴胺转运体外流是否由某种(些)内源性物质所导致的呢？有人认为，β-phenylethylamine具有内源性苯丙胺的特征，因为它属于内源性产生的trace amines的一种，其作用机理与苯丙胺部分类似。但目前尚无法精确测定细胞局部痕量的β-phenylethylamine浓度以及确定产生内源性苯丙胺效应所需的生理浓度。

1996年，Caron实验室首先培育出多巴胺转运体基因敲除小鼠，展现了多巴胺转运体在体内对多巴胺系统更为复杂的影响。多巴胺转运体基因敲除后，多巴胺的重摄取几乎降为零，释放于胞外的多巴胺得以在胞外滞留更长的时间。在多巴胺转运体敲除小鼠中，由于多巴胺不能被及时回收，组织中的多巴胺被大量消耗，导致多巴胺的合成速率代偿性提高。不难理解，多巴胺转运体在控制多巴胺信号强度和时长的同时，对于多巴胺系统稳态的维持也至关重要。多巴胺转运体在多巴胺的重复利用中几乎是唯一的执行者，多巴胺转运体的功能缺失，多巴胺在胞外扩散并被单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基移位酶酶解失活，胞内的合成能力不足以弥补这种损失，故而严重地破坏了多巴胺系统的平衡。基于实验数据建立的数学模型显示，多巴胺的释放速率约为81 μM/h，而多巴胺转运体的重摄取速度约为80.1 μM/h，两者的差值应该由新合成的多巴胺来补充，进而维持胞内多巴胺的存贮浓度[48]。而在多巴胺转运体转基因小鼠中，多巴胺转运体的表达水平上调，纹状体中的多巴胺水平下调，一个可能的解释也许是多巴胺转运体的重摄取能力的提高，提高了细胞内囊泡外游离的多巴胺水平，从而对胞内的合成能力进行负反馈性的调节。当然这种假设需要明确多巴胺能神经元内游离的多巴胺的水平，但目前尚无可靠的技术方法能解决这一问题。