表观遗传学的遗传基础原理：表观遗传学通过干预表观遗传学来抗衰老

表观遗传学的遗传基础原理：表观遗传学通过干预表观遗传学来抗衰老3. 非编码RNA（NcRNA）能够以序列特异性的方式控制基因表达。根据其前体结构、生物发生途径和作用方式，ncRNA可分为小干扰RNA（SiRNA）、微RNA（MiRNA）、piwi相互作用RNA（PiRNA）、内源性小干扰RNA（endo-siRNA或esiRNA）、启动子关联RNA（Pras）、小核仁RNA（NoRNA）和sno衍生RNA。其中miRNAs是基因表达的重要细胞质调控因子。miRNAs通过mRNA降解和/或翻译抑制作为信使RNA(mRNA)靶点的转录后调节因子[3]。组蛋白修饰由乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖化、脱亚胺和脯氨酸异构化等几种不同类型组成。其中，乙酰化和甲基化是与衰老相关的两种最具特征的修饰方法。这些修饰可以发生在核心内，氨基和C末端和球状结构域内（发生较少）[2]。在细胞中具有固缩特性的染色质称为异染色质（heterochromatin

“三分天注定，七分靠打拼，爱拼才会赢！”

其实仔细想想这首歌说的就是今天我们要讲的内容——表观遗传学。

三分天注定：30%（虚指）是由基因型决定的——这是遗传学要解决的问题；

七分靠打拼：70%（虚指）是后天的环境、生活习惯等决定的——这就是表观遗传学要解决的问题。

表观遗传学是指由DNA序列变化以外的机制引起的表型或基因表达的变化。表观遗传的改变可能是随机事件和环境因素共同作用的结果。

表观遗传的机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA（NcRNA）对基因表达的调控等等。

2. 组蛋白是真核生物体细胞染色质与原核细胞中的碱性蛋白质，和DNA共同组成核小体结构。它们是染色质的主要蛋白质组分，作为DNA缠绕的线轴，并在基因调控中发挥作用。

组蛋白修饰由乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖化、脱亚胺和脯氨酸异构化等几种不同类型组成。其中，乙酰化和甲基化是与衰老相关的两种最具特征的修饰方法。这些修饰可以发生在核心内，氨基和C末端和球状结构域内（发生较少）[2]。在细胞中具有固缩特性的染色质称为异染色质（heterochromatin），包装折叠紧密。与常染色质相比，异染色质是转录不活跃部分，为非活性转录区，真核生物可以通过异染色质化而关闭基因的表达。组蛋白的修饰与染色质结构密切相关，会导致异染色质的变化，从而实现对基因表达的调控。

3. 非编码RNA（NcRNA）能够以序列特异性的方式控制基因表达。根据其前体结构、生物发生途径和作用方式，ncRNA可分为小干扰RNA（SiRNA）、微RNA（MiRNA）、piwi相互作用RNA（PiRNA）、内源性小干扰RNA（endo-siRNA或esiRNA）、启动子关联RNA（Pras）、小核仁RNA（NoRNA）和sno衍生RNA。其中miRNAs是基因表达的重要细胞质调控因子。miRNAs通过mRNA降解和/或翻译抑制作为信使RNA(mRNA)靶点的转录后调节因子[3]。

由于表观遗传研究的是“修饰”，或者我们可以理解为标签，那么不同的位置和功用就导致每个基因携带的标签是不同的，而他们随着衰老的变化也是不同的。我们把这些浮动的变化总结起来就是：

衰老时DNA主要在组成异染色质重复区域甲基化减少，而在启动子CpGs区域发生高甲基化。针对大范围的人群全基因组DNA甲基化模式纵向研究证实随着年龄的增长，全基因组呈现低甲基化[5]。

2. 组蛋白修饰中与衰老显著相关的为甲基化和乙酰化。组蛋白修饰与基因激活和基因抑制有关（可以理解为基因的控制开关）。

细胞中组蛋白的甲基化修饰和乙酰化修饰根据修饰的组蛋白位点不同而呈现增加、减少或重新分布的变化。其中甲基化的研究相对较多，但大多数关于组蛋白修饰的研究主要聚焦于利用甲基化酶或乙酰化酶改变模式动物寿命而不是统计修饰位置及具体发生的变化。

3. RNA的变化分为与基因表达直接相关的信使RNA（mRNA）甲基化的减少以及调控基因表达的miRNA的变化。目前，关于RNA在衰老中的变化的研究还比较少。

RNA甲基化是指N6-甲基腺苷（m6A）修饰后的mRNA，其往往比未修饰的表达量更高。老年人人外周血单核细胞（PBMC）中整体RNA甲基化水平以及编码蛋白的mRNA甲基化水平相对于年轻人血细胞有所下降

虽然这些变化看起来并不清晰，但是随着研究的深入，表观遗传对衰老还是有着多方面的影响的：

2. 表观遗传学还影响细胞衰老和癌症、阿尔兹海默症、糖尿病、动脉粥样硬化等老年病。总的来说就是参与这些过程和疾病的基因，被表观遗传修饰了，导致了疾病的发生。

饮食习惯、环境污染程度、生活作息以及体育锻炼或多或少会影响表观遗传，从而影响我们的寿命。

通过对大批同卵双胞胎（DNA序列完全相同）的研究发现，在他们的生命早期，表观遗传学上是无法对双胞胎进行区分的，但随着年龄的增长和生活方式的变化，双胞胎之间的DNA甲基化分布和组蛋白乙酰化方面会表现出显著的差异，进而影响他们的基因表达[6]。这就是为什么即使是同卵双胞胎，两个人也不会完全一样，甚至如果环境差异大会让双胞胎有完全不同的发展，一个可能成为律师，另一个却可能成为赌徒。

关于饮食对表观遗传的影响，大家可以参看表观遗传学时钟文章链接。这里我们主要说一说这个在抗衰老领域仿佛老生常谈的“热量限制”。

在对表观遗传的影响方面，有研究发现，给野生型小鼠喂食无脂肪的饲料，小鼠中对肝功能至关重要的基因的甲基化程度降低（一般在老年鼠中这些基因是表现出高甲基化的）。在限制热量的小鼠中年龄相关的甲基化改变被抑制[7]。对恒河猴进行热量限制也可以阻止与年龄有关的DNA甲基化的变化[8]。这些改变是热量限制抗衰老的又一机制。

2. 药物

二甲双胍：一项对18000多人的研究表明，用二甲双胍治疗的糖尿病患者的寿命不仅长于其他糖尿病患者，甚至比健康对照还要长。在用二甲双胍治疗的人类受试者中观察到了升高的SIRT1水平[9]。我们之前的文章介绍过SIRT1是去乙酰化酶，参与表观遗传。

亚精胺：我们之前的文章中也介绍过，这是一种天然存在的多胺。它可以保持组蛋白H3处于低缩醛化状态。多胺在酵母和人细胞老化过程中导致抗逆和细胞坏死率降低，延长果蝇、线虫和人细胞的寿命。给衰老小鼠的饮食中加入亚精胺也减少了与年龄相关的氧化应激。亚精胺还能诱导酵母自噬，延长酵母的寿命。[9]

3. 空气污染

暴露于空气污染之中会调节表观遗传中的DNA甲基化，这些变化可能反过来影响炎症、疾病的发展和恶化风险。一些与交通有关的空气污染成分，包括微粒物质(Pm)、黑碳(BC)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOx)和多环芳烃(PAHs)，都与DNA甲基化的变化有关，通常在暴露后会降低DNA甲基化。

在空气污染中的暴露程度与DNA甲基化在整个生命过程中的变化有关，而且这种影响是累积的[10]。

累积的！累积的！累积的！重要的事情说三遍。所以，不要以为年轻的时候吸的废气，老了换个世外桃源就能缓过来……

4. 昼夜节律

说白了就是作息是否规律。

生理节律与能量代谢产物和染色质的结构高度相关，扰乱昼夜节律对不同物种的健康和寿命有负面影响。具有最接近24小时的固有生理周期的小鼠比具有较短或更长的固有生理周期的同品系小鼠寿命更长，进一步突出表明生理节律对于寿命的重要性。但是将生理节律与健康和寿命相联系的机制现在还不清楚[11]。

5. 体育锻炼

体育活动促进哺乳动物健康地衰老，还可以防止人类认知能力下降。定期的体育活动可以使全因死亡率降低30%，并与长寿有关。

这可能是因为运动影响了染色质的动态，尽管其潜在机制尚不清楚。在大鼠骨骼肌中，衰老与SIRT 1活性下降有关，运动可以抵消这种效应。对人类来说，运动与增强AMPK活性、HDAC4和HDAC5的核排斥以及骨骼肌组织中的H3K36乙酰化相关。运动在衰老过程中的有益作用的分子机制，以及它们是否涉及染色质的变化，仍是尚未解决的问题[11]。

除此之外，科研人员正在尝试通过直接靶向表观遗传来延长模式生物和人类的寿命。比如通过对组蛋白的甲基化和乙酰化修饰的调节来增加模式生物的寿命，不过还没有实验表明这些实验结果可以推广至人类。

即使我们的先天基因不占优势，我们还是可以通过后天的努力找补回来！

最后我来帮大家总结一下打拼的方向：管住嘴，迈开腿，远离空气污染，保证规律作息！至于二甲双胍（gua）和亚精胺，大家可以在公众号后台回复“二甲双胍”或“亚精胺”查看专题文章。

最最后，关于表观遗传是否能够遗传：现在有发现表观遗传被传递给后代的现象，但是并不是所有的表观遗传都能传递下去，其中的机制尚不明确。