免疫不良妊娠需要治疗多久（免疫相关不良妊娠答疑解惑56）

免疫不良妊娠需要治疗多久（免疫相关不良妊娠答疑解惑56）基础篇沈海丽 (兰州大学第二医院)王晓静 (河北省遵化市人民医院)赵绵松 (北京世纪坛医院)莫汉有 (桂林医学院附属医院)

作者：

郭乾育、张莉芸 (山西白求恩医院)

刘　蕊、刘湘源 (北京大学第三医院)

王晓非 (中国医科大学附属第二医院)

王晓静 (河北省遵化市人民医院)

赵绵松 (北京世纪坛医院)

莫汉有 (桂林医学院附属医院)

沈海丽 (兰州大学第二医院)

基础篇

1.什么是血清阴性脊柱关节炎？

答:血清阴性脊柱关节炎，简称脊柱关节炎，是指以中轴关节、外周关节及关节周围软组织慢性进展性炎症为主要表现的一组互相关联的炎症性疾病，包括强直性脊柱炎、赖特综合征、反应性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病性关节炎、幼年脊柱关节炎和未分化脊柱关节炎等。目前血清阴性脊柱关节炎的最新分类更新为中轴型（axSpA）和外周型两类。

2.血清阴性脊柱关节炎具有哪些共同特点？

答:这类疾病具有共同的特点包括：①血清类风湿因子阴性；②与HLA-B27呈不同程度的相关，以强直性脊柱炎最为密切；③伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎；④非对称的外周关节炎，下肢关节受累多见；⑤肌腱韧带附着点病变；⑥可伴有多种关节外表现，如指炎、急性前葡萄膜炎、口腔、肠道及生殖器溃疡、尿道炎、前列腺炎、结节性红斑等；⑦具有不同程度的家族聚集倾向。

3.什么是放射学阴性中轴性脊柱关节炎？

答:放射学阴性中轴型脊柱关节病（nr-axSpA）是指中轴型脊柱关节炎中，不符合1984年修订的强直性脊柱炎纽约诊断标准，但具有影像学证据——MRI提示骶髂关节炎表现伴1项脊柱关节炎特征或HLA-B27阳性且具备2项以上脊柱关节炎特征的患者。

4.强直性脊柱炎、血清阴性脊柱关节炎与未分化脊柱关节炎是何种关系？

答:血清阴性脊柱关节炎是指类风湿因子阴性的一类以累及脊柱、关节韧带和肌腱为主要表现的慢性炎症性风湿病的总称，包括强直性脊柱炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病关节炎、幼年脊柱关节炎及未分化脊柱关节炎。强直性脊柱炎和未分化脊柱关节炎均属于血清阴性脊柱关节炎中的两种疾病。强直性脊柱炎是最典型的脊柱关节炎。未分化脊柱关节炎适用于临床和放射学特征符合脊柱关节炎但未满足任何亚型诊断标准的患者。未分化脊柱关节炎可具有外周和中轴的表现，可能进展为脊柱关节炎的其他亚型。

5.强直性脊柱炎的病因有哪些？

答:目前强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)的病因尚不清楚，可能与遗传多态性和环境因素间相互作用有关。在强直性脊柱炎患者中，遗传因素的贡献为主，而环境因素可能无处不在。

(1)遗传因素：一般认为，本病是一组多基因遗传病。除与MHCⅠ类基因HLA-B27高度相关外，可能还和HLA区域内以及HLA区域外的其他基因及某些基因多态性相关。迄今已发现28种以上的HLA-B27亚型。流行病学资料表明，强直性脊柱炎与B2704、B2705和B2702呈正相关，而与B2709和B2706呈负相关。

(2)感染因素，一般认为强直性脊柱炎和泌尿生殖道沙眼衣原体、某些肠道病原菌如志贺菌、沙门菌、结肠耶尔森菌等感染有关。近年发现，引起上呼吸道感染的肺炎衣原体也可诱发反应性关节炎。推测这些病原体激发了机体的炎症应答和免疫应答，造成组织损伤而引起疾病。

6.强直性脊柱炎患者常出现腹泻和尿痛，是否是发病的原因？如何确定是这个原因呢？

答:强直性脊柱炎是遗传多态性与环境因素之间复杂相互作用的结果。肠道病原菌和泌尿系病原菌是最主要的环境因素。目前认为肠道共生微生物群直接参与了脊柱关节炎的发生发展。人类肠道微生物多达100万亿个细菌，代表着超过了1000种的不同物种，肠道微生物在免疫系统的发育和维持免疫细胞稳态中起到关键作用，但是免疫炎症也会影响着肠道菌群，很难区分出哪个是因，哪个是果。临床中也观察到高达30%的炎症性肠病患者符合脊柱关节炎的诊断标准，而在脊柱关节炎患者中也常常出现肠道炎症，高达60%的强直性脊柱炎患者中可出现亚临床肠道炎症。炎性病变多在回肠或回盲瓣。

7.何为HLA-B27？有何临床意义？

答:HLA-B是人类白细胞抗原的B位点，是人类主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类基因表达于白细胞表面的产物，通过血清学方法可对其进行检测，是第一个发现与疾病相关的HLA等位基因，也是目前为止相关性最高的一个，其与强直性脊柱炎有非常强的关联。

8.HLA-B27阳性是不是一定会患强直性脊柱炎？

答:尽管有90%的强直性脊柱炎患者HLA-B27阳性，但有4%~7%的正常人HLA-B27呈阳性。HLA-B27阳性者不一定都患强直性脊柱炎。

9.强直性脊柱炎患者查出HLA-B27阳性，是否需要进一步查亚型呢？有何临床意义呢？

答:HLA-B27是强直性脊柱炎的主要遗传危险因素，HLA-B27分为100多个亚型，强直性脊柱炎的发病与B*2702、B*2703、B*2704、B*2705、B*2708、B*2710、B*2714、B*2715和B*2719等有关，其中HLA-B*2704和HLA-B*2705等是强直性脊柱炎的易感单倍体。如果已确诊为强直性脊柱炎，且HLA-B27阳性，查亚型对诊断没有额外获益，可不查；但如果仅HLA-B27阳性，临床尚不足以确诊血清阴性脊柱关节炎，建议进一步完善亚型检查，如为负相关亚型，有助于排出强直性脊柱炎。

10.强直性脊柱炎有遗传倾向，是常染色体还是性染色体方面的遗传？

答:强直性脊柱炎是具有遗传倾向的疾病，但不是遗传病。HLA(Human Leucocyte Antigen)称为人类白细胞抗原，是一个由一系列紧密连锁的基因座位所组成的具有高度多态性的复合体，位于常染色体第6号染色体上。强直性脊柱炎存在明显的家族聚集性，说明遗传因素在强直性脊柱炎的发病中具有非常重要的作用。研究表明，HLA-B27阳性者比阴性者发生强直性脊柱炎的机会要大得多，在强直性脊柱炎患者中HLA-B27阳性率高达90%～96%；但是，HLA-B27阳性者并不肯定罹患强直性脊柱炎，只有大约10%～20%的HLA-B27阳性者会发展为强直性脊柱炎，且5%～20%强直性脊柱炎患者检测HLA-B27始终呈阴性，这也提示除遗传因素外，还有其他因素影响强直性脊柱炎的发病。

11.强直性脊柱炎早期临床表现有哪些？

答:①腰骶部疼痛或不适，是本病最常见的症状，发生隐匿，常为隐痛，难以定位。也可表现为臀部、腹股沟酸痛，症状可向下肢放射类似“坐骨神经痛”。少数患者可以颈、胸痛为首发表现。症状多在静止、休息时加重，活动后可减轻。夜间痛可影响睡眠，严重者可在睡眠中痛醒，甚至需下床活动后方能重新入睡，为病情活动的指征之一。

②晨僵是强直性脊柱炎常见的早期症状之一，患者清晨起床后自觉腰部僵硬，活动后缓解，除此之外，热敷、热水浴也可使晨僵缓解。

③肌腱韧带附着点炎症也是常见的表现，部分患者可表现为胸肋连接处、脊椎棘突、髂嵴、大转子、坐骨结节以及足跟、足掌等部位疼痛。

④约半数患者以外周关节症状为首发症状，常为下肢大关节、非对称性、反复发作关节炎为主要表现，如髋、膝、踝，较少表现为持续性和破坏性。发病早期疼痛多在一侧且为间断性，几个月后多在双侧，为持续性。

12.强直性脊柱炎的典型临床表现是什么？

答:强直性脊柱炎典型临床表现为腰背痛、晨僵，腰椎各方向活动受限(图1)和胸廓活动度减少。腰椎和胸廓活动度减少，早期多为附着点炎引起，对非甾体抗炎药反应良好，后期为脊柱强直所致，对治疗反应不大。附着点炎（图2）常见的表现为跟腱炎。随着病情进展，整个脊柱可自下而上发生强直(图3)，先是腰椎前凸消失，进而呈现驼背畸形，颈椎活动受限，胸肋连接融合，胸廓硬变，呼吸靠膈肌运动。

13.强直性脊柱炎腰背痛的特点？

答:强直性脊柱炎的腰背痛一般为炎性腰背痛，具备以下特点：慢性腰背痛>3个月；发病年龄<40岁；发病隐袭，可伴交替性臀部痛；晨僵持续时间>30分钟，活动后改善，休息后无改善；伴夜间痛。

14.强直性脊柱炎关节外表现有哪些？

答:①全身症状：可有发热、乏力、体重减轻、贫血等症状，多见于早期，除个别外，一般不严重，外周关节受累者，全身症状比较突出。

②眼部病变：表现为反复发作的结膜炎、前葡萄膜炎等(图4)。但若治疗不当或延误治疗，也可发生视力下降甚至失明；

③心脏病变：少见，包括上行性主动脉炎、主动脉瓣膜下纤维化、主动脉瓣关闭不全、二尖瓣脱垂及二尖瓣关闭不全、心脏扩大，房室传导阻滞和束支传导阻滞、扩张型心肌病和心包炎等。

④肺部病变：可表现为双上肺尤其是肺尖纤维化(图5)、囊性变、空洞形成，肺功能受损，晚期常合并机会性感染。也可有胸膜增厚粘连、肺门及膈顶模糊、条状肺膨胀不良等表现。

⑤肾脏病变：可表现为IgA肾病和肾脏淀粉样变性。

⑥胃肠道病变：少见，大多数患者在临床上出现胃部不适、消化不良等，多与疾病本身无关，是由于长期服用非甾体抗炎药对胃肠刺激所致；也可能并发炎症性肠病。

⑦肌肉神经系统：由于脊柱强直和骨质疏松．因此十分容易发生骨折，脊椎骨折以颈椎最易发生，是病死率最高的并发症，若患者外伤后出现颈、背痛或肢体麻木，应警惕脊柱骨折可能。

15.强直性脊柱炎体格检查有哪些？

答:强直性脊柱炎常见体征有骶髂关节压痛，脊柱前屈、后伸、侧弯活动受限，胸廓活动度减低等。常有的检查方法有：

• 骶髂关节检查常用“4”字试验(图6)。方法：患者仰卧，一腿伸直，另一腿屈曲置直腿上(双腿呈“4”字状)。检查者一手按压直腿侧髂嵴，另一手按压屈曲的膝。如骶髂部出现疼痛，提示屈腿侧存在骶髂关节病变。此外，若膝或髋关节存在病变，也可为阳性。
• 腰椎活动度检查常用Schober试验(图7)。方法：患者直立，在背部正中线髂嵴水平作一标记为0，向下作5 cm标记，向上作10 cm标记。令患者弯腰(保持双腿直立)，测量上下两个标记间距离，增加少于4 cm者为阳性。
• 胸廓活动度检查(图8)：患者直立，用刻度软尺测其第4肋间隙水平(女性乳房下缘)深呼、吸之胸围差，小于2.5 cm为异常。
• 枕墙距检查(图9)：患者直立，足跟、臀、背贴墙，收颏，眼平视，测量枕骨结节与墙之间的水平距离，正常为0。

16.强直性脊柱炎实验室检查项目有哪些？

答:实验室检查项目有类风湿因子，常为阴性；约90％左右患者HLA-B27阳性；活动期可有红细胞沉降率、C-反应蛋白、免疫球蛋白(尤其是IgA)升高，但这些指标均无特异性。

17.强直性脊柱炎影像学检查有哪些？各有什么优劣？

答:临床常用的影像学方法有X线、CT、MRI检查，这些方法各有优劣，需要临床医生根据情况进行选择：

• X线检查，经济简便，应用最广，是最常用的影像学方法。优点：骶髂关节X线检查可同时了解骶髂关节、髋关节、坐骨、耻骨联合等部位病变；腰椎X线检查可了解有无韧带钙化、脊柱“竹节样”变、椎体方形变以及椎小关节和脊柱生理曲度改变等外，还可除外其他疾患。缺点：骶髂关节面呈斜形，骶髂关节X线检查常因相互重叠而显示不佳。
• CT检查：优点：分辨力高，层面无干扰，能发现骶髂关节轻微的变化，对常规X线平片难以确诊的病例，有利于明确诊断。缺点：不能显示软骨病变，在疾病早期(骶髂关节未发生形态学改变时)存在局限。
• MRI检查：优点：MRI检查能显示软骨变化、骨髓水肿及骨炎等表现，因此能比CT更早期发现骶髂关节炎(图10)。还可以估计其活动程度，有利于疗效评价和预后判定。缺点：价格较贵。

18.强直性脊柱炎骶髂关节X线检查有哪些表现？

答:骶髂关节X线表现分0~Ⅳ级(图11~图14)：

0级为正常；Ⅰ级为可疑；Ⅱ级为轻度异常，可见局限性侵蚀、硬化，但关节间隙正常；Ⅲ级为明显异常，存在侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄、部分强直等1项或1项以上改变；Ⅳ级为严重异常，表现为完全性关节强直。

19.强直性脊柱炎骶髂关节CT检查表现有哪些？

答:纽约CT诊断标准分级将骶髂关节CT分为四级：

• Ⅰ级(可疑病变)：髂骨侧关节面模糊、局灶性骨质疏松及软骨下骨质轻度侵蚀、糜烂，但关节间隙及韧带关节正常。
• Ⅱ级(轻度异常)：关节面模糊，可见小的局限性侵蚀、囊性变、骨质疏松、增生硬化，但不伴关节间隙和韧带关节改变。
• Ⅲ级(明显异常)：为中度或进展期骶髂关节炎，出现明显的软骨下骨质侵蚀、破坏和增生硬化，明显的骨质疏松和囊性变，关节边缘呈锯齿状，关节间隙增宽或不规则狭窄，关节部分强直，韧带关节骨质破坏。
• Ⅳ级(严重异常)：全部关节呈严重骨质破坏、增生硬化和明显骨质疏松，关节完全强直。

20.强直性脊柱炎如何诊断？

答:目前强直性脊柱炎的诊断沿用的是1984年提出修订的纽约分类标准：

(1)临床标准：

①腰痛、晨僵3个月以上，活动改善，休息无改善；

②腰椎额状面和矢状面活动受限；

③胸廓活动度低于相应年龄、性别正常人；

(2)放射学标准(骶髂关节炎分级同纽约标准)：双侧≥Ⅱ级或单侧Ⅲ～Ⅳ级骶髂关节炎。

(3)诊断：

①肯定强直性脊柱炎：符合放射学标准和1项(及以上)临床标准者。
②可能强直性脊柱炎：符合3项临床标准或符合放射学标准而不伴任何临床标准者。

21.如何早期诊断强直性脊柱炎？

答:强直性脊柱炎常在青春期或青壮年开始出现临床症状，仅有少数患者40岁以后发病，所以早期诊断很关键。强直性脊柱炎早期诊断主要靠详细的病史采集和体格检查，在病史采集中需要主要两个关键点：①炎症性下腰痛和僵硬；②阳性的强直性脊柱炎家族史。此外，如果青年男性出现下肢非对称性的大关节炎时也需要警惕该病。

22.患者的腰没强直，就是膝关节反复积液，为啥诊断为强直性脊柱炎？

答:强直性脊柱炎属于血清阴性脊柱关节炎这一大类疾病中的一种。中轴型脊柱关节炎包括无放射学表现的中轴脊柱关节炎和符合修订纽约标准的强直性脊柱炎。随着时间的进展，患者可能由无放射学表现阶段发展为强直性脊柱炎阶段。在强直性脊柱炎早期阶段可出现下肢不对称性的关节炎，最常受累的关节是髋关节、肩关节、膝关节，若累及膝关节，可表现为间歇性肿胀和积液。因此，膝关节反复积液的患者也可能诊断为强直性脊柱炎。

23.中轴型血清阴性脊柱关节炎的分类标准是什么？

答:为更早诊断强直性脊柱炎，2009年国际强直性脊柱炎评估小组(ASAS)提出中轴型脊柱关节炎分类标准：

(1)起病年龄<45岁和腰背痛≥3个月，加下述中1种标准：

① 影像学示骶髂关节炎加≥1个脊柱关节炎特征；

② HLA-B27阳性加≥2个脊柱关节炎特征。

(2)影像学示骶髂关节炎：

① MRI示骶髂关节活动性(急性)炎症，高度提示与脊柱关节炎相关的骶髂关节炎；

② 明确的骶髂关节炎影像学改变(1984年修订纽约标准)。

(3)脊柱关节炎特征：

①炎性背痛；②关节炎；③起止点炎(跟腱)；④眼葡萄膜炎；⑤指(趾)炎；⑥银屑病；⑦克罗恩病、溃疡性结肠炎；⑧对非甾类抗炎药反应良好；⑨脊柱关节炎家族史；⑩ HLA-B27阳性；C-反应蛋白升高。

24.强直性脊柱炎一般与哪些疾病相鉴别？

答:慢性腰痛、僵硬、不适是十分常见的临床症状，各个年龄均可发生，应与多种疾病相鉴别。

• 机械性腰痛：青壮年来从事各种体力劳动及体育活动，故腰背部疼痛十分常见。
• 椎间盘突出：临床上存在一些病史、症状、体征及X线表现均不典型的椎间盘突出病例，与早期、轻型强直性脊柱炎不易鉴别。
• 类风湿关节炎：对以外周关节为首发表现或为主要症状的患者，应与类风湿关节炎相鉴别，可行类风湿因子、CCP、HLA-B27及有关影像学检查明确。
• 致密性骨炎：致密性骨炎多见于青年女性，影像学表现为局限于髂骨的骨硬化，在X线上成特征性扇形分布区。
• 弥漫性特发性骨肥厚：多见于50岁以上男性，实验室检查血沉和C-反应蛋白正常，HLA-B27阴性，无骶髂关节炎表现，X线显示椎体前外侧有大而不规则的骨赘形成，椎前侧面韧带“流注状”骨化，与椎体之间有透亮区存在，以下胸段最为明显，可有4个以上相邻椎体韧带钙化后形成骨桥。
• 化脓性骶髂关节炎等。

25.如何鉴别强直性脊柱炎的髋关节受累与股骨头无菌性坏死呢？

答:强直性脊柱炎可以累及髋关节，与股骨头无菌性坏死在形态学上有一些相似，需要与之鉴别，详见下表1。

26.类风湿关节炎和强直性脊柱炎均有关节痛，如何鉴别呢？

答:类风湿关节炎中年患者居多，女性约为男性2~3倍，以外周关节肿痛为主要特点，表现为对称性、侵蚀性多关节炎，尤其是手足小关节并伴有脏器损害，而中轴关节较少累及。随着疾病的进展，可以出现外周关节畸形，功能受限。检查提示除了类风湿因子阳性外，可出现其他自身抗体，如抗环瓜氨酸多肽抗体、抗角蛋白抗体和抗核周因子等。强直性脊柱炎多见于青壮年男性，可有家族史，主要侵犯中轴关节，例如脊柱和骶髂关节炎，可以出现骶髂关节破坏，脊柱关节融合。外周关节也可以累及，但是以膝、踝、髋关节为主，极少累及手关节，较少引起外周关节畸形及破坏。血清学检查往往提示类风湿因子阴性，HLA-B27阳性。这两种疾病可通过病史、查体、血清学检查及影像学检查等以鉴别。

27.腰间盘突出症也有腰痛，如何与强直性脊柱炎的腰痛鉴别呢？

答:腰背痛是影响人类健康的常见疾病，可以分为急性和慢性腰背痛。腰椎间盘突出(见图15)是引起慢性腰背痛的主要原因之一，其特点是运动过度或劳累易加重，休息后可减轻，称为“机械性腰背痛”。机械性腰背痛多见于中老年患者，腰椎由于其结构的特殊性，在长期不良姿势、劳损、腰椎组成结构病变等基础上易出现机械性损伤。可引起机械性腰背痛的疾病还有腰椎退行性变，腰肌劳损、椎管狭窄、骨质疏松压缩性骨折、严重椎体畸形等疾病。与机械性腰背痛相对应的是“炎性腰背痛”，多见于强直性脊柱炎，其他类型的脊柱关节炎如反应性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病性关节炎等也可出现类似的临床表现。

判定炎性腰背痛有5条标准：①40岁前发病；②隐匿起病；③症状活动后好转；④休息时加重；⑤夜间痛(起床后好转)。如果腰背痛超过三个月，符合5条标准中的4条，即考虑为炎性腰背痛。区别炎性腰背痛与机械性腰背痛的重要意义就在于强直性脊柱炎的早期诊断。

图15 腰椎盘突出的示意图

28.强直性脊柱炎病情评估指标有哪些？

答:病情评估指标有Bath AS疾病活动性指数(BASDAI)、Bath AS功能指数(BASFI)、Bath AS测量指数(BASMI) 、病人总体评价VAS评分(PAG1)、医生总体评价VAS评分(PAG2)、夜间痛VAS评分、肌腱末端指数(EI)、整体肿胀关节指数、扩胸度检查。

29.强直性脊柱炎的治疗目标是什么？

答:强直性脊柱炎目前尚缺乏根治办法，但是大多数患者如能得到早期诊断、正规治疗，可控制症状并改善预后。治疗目标是控制炎症，缓解症状，防止脊柱、髋关节僵直畸形或保持最佳功能位置，避免治疗所致副作用。

30.强直性脊柱炎的治疗方案有哪些？

答:治疗方案有：

(1)一般治疗：健康教育和功能锻炼；

(2)药物治疗：非甾类抗炎药、改变病情抗风湿药如柳氮磺吡啶、沙利度胺、抗TNFα生物制剂等；

(3)手术治疗。

31.强直性脊柱炎非药物治疗有哪些？

答:健康宣教是成功治疗的关键，应使患者坚定长期治疗的决心，有助于患者主动参与治疗并与医师合作。鼓励患者合理并坚持进行脊柱、胸廓、髋关节活动等医疗体育锻炼；注意立、坐、卧正确姿势；睡硬板床、低枕，避免过度负重和剧烈运动，以取得和维持脊柱关节的最好位置，增强椎旁肌肉力量和增加肺活量，游泳是很好的有效辅助治疗方法之一。对炎性关节或软组织给予必要的物理治疗。建议吸烟者戒烟，患者吸烟是功能预后不良危险因素之一。

32.治疗强直性脊柱炎有哪几类药物？

答:有五类药物，包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、传统改变病情抗风湿药、生物制剂类改变病情抗风湿药、中成药等。

33.非甾体抗炎药物的作用机制是什么？如何使用？

答:该类药物是通过抑制环氧化酶(COX)活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热及减轻关节肿胀的作用，环氧化酶有两种同功异构体，即环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，选择性COX-2抑制剂与非选择性的传统非甾类抗炎药相比，能明显减少严重胃肠道不良反应。使用非甾类抗炎药，可迅速改善强直性脊柱炎患者中轴及外周关节症状，应持续、规则、足剂量至少使用2周。若使用2～4周疗效欠佳，可改用其他非甾类抗炎药药，但同时使用2种或2种以上不增加疗效，反而增加不良反应，临床上不建议同时使用两种非甾类抗炎药。胃肠不耐受者可加胃黏膜保护剂，或改用选择性COX-2抑制剂。使用选择性COX-2抑制剂应注意心血管事件。

34.治疗强直性脊柱炎的慢作用药物有哪些？

答:该类药物起效较慢，但可以控制疾病进展，所以称之为慢作用药物。常用治疗强直性脊柱炎的药物有柳氮磺吡啶，该药可改善强直性脊柱炎的关节疼痛、肿胀和发僵，并可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标，特别适用于改善强直性脊柱炎患者的外周关节炎，但对强直性脊柱炎的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据。通常推荐用量为每日2.0g，分2～3次口服，可剂量增至3.0g/d，根据病情或患者对治疗的反应调整剂量和疗程，维持1～3年。已证明金制剂和青霉胺对本病无效；甲氨蝶呤、雷公藤多甙、来氟米特、硫唑嘌呤、环磷酰胺等疗效有待肯定。

35.治疗强直性脊柱炎的生物制剂有哪些？

答:常用的生物制剂包括依那西普(etanercept)、英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和戈里木单抗（Golimumab）等，使用6～12周有效可继续使用，当1种疗效欠佳或不能耐受时可换另一种生物制剂，不良反应主要为输液反应或注射点反应，呼吸道感染和机会感染(如结核)，此外还有脱髓鞘病、狼疮样综合征、充血性心力衰竭，但发生率很低。以上列举的生物制剂均为TNF-α抑制剂，随着转化医学的发展，还有针对其他炎症因子的生物制剂陆续上市，如白介素-17单克隆抗体等。

36.强直性脊柱炎患者如何使用糖皮质激素？

答:一般不主张口服或静脉全身应用。顽固性肌腱端病和持续性滑膜炎可能对局部皮质激素糖治疗反应好。眼前葡萄膜炎可通过扩瞳和糖皮质激素局部点眼得到较好控制；难治性葡萄膜炎可能需要全身用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。对全身用药效果不好的顽固性外周关节炎（如膝关节积液或滑膜增生）可行关节腔内注射糖皮质激素治疗，重复注射应间隔3～4周，一般不超过2～3次/年。对顽固性的骶髂关节痛患者，可选择CT引导下的骶髂关节内注射糖皮质激素。类似足跟痛样的肌腱端炎也可肌腱周围局部注射糖皮质激素来进行治疗。

37.强直性脊柱炎在哪些情况下需外科治疗？

答:外科治疗主要用于髋关节僵直和脊柱严重畸形的晚期患者的矫形。

38.髋关节受累与不受累的强直性脊柱炎治疗上有何不同？

答:髋关节受累是强直性脊柱炎整体预后不良因素之一，患者往往幼年起病、出现更严重的脊柱结构损伤和运动功能受损。由于髋关节承担着下肢运动的重要功能，髋关节受累可直接导致下肢运动功能受损，且有研究提示髋关节受累的强直性脊柱炎患者整体运动功能更差，所以对髋关节受累的患者需要早期积极治疗以避免残疾。首先足量足疗程的非甾体抗炎药是治疗髋关节受累的强直性脊柱炎患者的基础药物，改善病情抗风湿药对髖关节受累的治疗作用至今尚无定论，一些研究甲氨蝶呤有助于改善髋关节受累的强直性脊柱炎患者的运动功能，效果优于柳氮磺吡啶。如果经过足量非甾类抗炎药治疗后，患者仍处于高疾病活动度状态，这时应考虑使用生物制剂。在使用生物制剂时需要积极、足量、规律使用，迅速控制病情，保持病情缓解或低疾病活动度和良好运动功能，对延缓髋关节损害进展有积极作用。

39.强直性脊柱炎治疗有哪些进展，白介素-17单抗进入临床，如何使用？

答:强直性脊柱炎和白介素-23R基因之间的遗传关联以及白介素-23R基因变异对免疫系统功能的作用表明，以白介素-23和下游的白介素-17为靶点的药物具有很大的前景。目前针对白介素-17A的单克隆抗体已经上市，应用于银屑病关节炎、银屑病和强直性脊柱炎的治疗。推荐剂量是前5周每周一次，300 mg/次，皮下注射，后续以每4周一次，一次300mg。对于体重60kg以下患者剂量减半或遵医嘱使用。

40.强直性脊柱炎最佳的治疗方案是什么？治疗原则是什么？

答:强直性脊柱炎治疗原则是通过改善症状和控制炎症，防止进展性结构破坏，保护或改善患者功能和参与社会活动的能力，最大限度提高患者生活质量。根据临床专家经验和研究证据推荐的强直性脊柱炎治疗方案，给予了多方面的建议：非甾体抗炎药、物理治疗和患者教育是一线治疗；肌肉骨骼炎症部位可以考虑局部注射糖皮质激素；柳氮磺吡啶可应用于外周关节炎患者；对于传统改善病情抗风湿药治疗后病情仍持续高度活动者，可应用TNF-α抑制剂治疗，对于一种TNF-α抑制剂无效的患者，可更换为另一种。近期全人源白介素-17α单克隆抗体——苏金单抗，已获批应用于强直性脊柱炎的治疗。疾病晚期出现髋关节顽固性疼痛或功能障碍且X线片提示结构破坏者考虑髋关节置换术，脊柱畸形、急性椎体骨折患者则考虑行脊柱矫正术等。最理想的治疗方案是非药物治疗和药物治疗相结合。

41.柳氮磺吡啶过敏的患者，可用美莎拉嗪替代治疗强直性脊柱炎吗？

答:尽管柳氮磺吡啶和美沙拉嗪都属于氨基水杨酸类药，但其成分并不尽相同。柳氮磺吡啶是具有抗炎作用的5-氨基水杨酸和具有抗菌作用的磺胺嘧啶的共轭化合物，两者通过偶氮键相连。尽管该药已面世70多年，但是其在风湿病中的作用原理仍未完全明了。目前认为，柳氮磺吡啶有多重抗炎作用，同时还显示出多种免疫调节作用。柳氮磺吡啶可抑制促炎作用的花生四烯酸级联反应，下调中性粒细胞趋化、迁移、蛋白水解酶的合成和脱颗粒，抑制T细胞增殖和自然杀伤细胞及B细胞活化，而在这些作用方面，原始化合物柳氮磺吡啶均优于磺胺吡啶或5-氨基水杨酸。对于柳氮磺吡啶活性部分的研究发现，柳氮磺吡啶和磺胺嘧啶是治疗关节炎的活性成分，而5-氨基水杨酸则是治疗溃疡性结肠炎的有效基团。美沙拉嗪的有效成分是5-氨基水杨酸，并不是治疗强直性脊柱炎的主要有效成分，所以不能代替柳氮磺吡啶。当然，对于合并肠炎或溃疡性结肠炎的强直性脊柱炎患者，如果柳氮磺吡啶过敏，也可试用美沙拉嗪。

42.柳氮磺吡啶栓剂肛入是否可替代柳氮磺吡啶口服治疗强直性脊柱炎呢？

答:经口服的柳氮磺吡啶只有不到30%会被肠道吸收，多数柳氮磺吡啶，到达结肠后，此处的肠道菌群将其偶氮键还原，形成两个活性基团——磺胺嘧啶和5-氨基水杨酸。多数磺胺嘧啶经结肠吸收，口服4~6小时出现于血浆(2g/d的口服剂量下)。大部分5-氨基水杨酸则停留在肠道。由于柳氮磺吡啶经肛塞并不能经过结肠菌群分解为活性基团，故不能替代口服。

43.强直性脊柱炎患者需终身服药吗？

答:一般强调强直性脊柱炎患者用药至少1年以上，以后根据具体情况具体分析。尽管该病是慢性疾病，但是治疗目标是改善症状和控制炎症，防止进展性结构破坏，保护患者功能，最大限度提高患者功能。强直性脊柱炎的治疗应立足于对患者的最大关怀，由患者和医生共同制定治疗方案。目前研究表示，尚无强有力的证据表明，持续使用非甾体药物可以延缓该病的放射学进展，甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等慢作用药物对中轴病变无效，而生物制剂长期使用可出现感染、恶性肿瘤等不良反应，且医疗费用昂贵，故在该病治疗方案中需要权衡利弊，医患共同制定安全有效的治疗方案。根据2019年ACR/SAA建议，在稳定的强直性脊柱炎患者中，不建议减停抗TNFα生物制剂。

44.强直性脊柱炎有哪些锻炼？哪些辅助疗法有助于本病的缓解？

答:功能锻炼是强直性脊柱炎治疗的重要措施之一。规律的锻炼，尤其是针对脊柱、胸廓、髋关节活动等锻炼更为有效。晚期患者还需要正确的立、坐、卧等姿势，睡硬板床、低枕、避免过度负重和剧烈活动。体操、游泳、瑜伽、单双杠等均是较好的锻炼方式。锻炼前可以水疗或热水浴。对已经发生脊柱融合或骨质疏松患者，应避免剧烈或对抗性运动，以避免骨折。

45.影响强直性脊柱炎预后的因素有哪些？

答:研究证明，有多个指标影响强直性脊柱炎的预后，包括：髋关节炎；腊肠样指或趾；非甾类抗炎药疗效差；血沉升高(>30mm/1h)；腰椎活动度受限；寡关节炎和发病年龄<16岁。其他一些因素也可能与强直性脊柱炎患者预后不良相关，如吸烟、进行性加重的放射学改变、活动性病变(由疾病活动指数评定)、功能障碍(自我报告评估)、受教育程度较低、存在其他与脊柱关节炎相关的疾病(例如银屑病、炎症性肠病)、男性、有葡萄膜炎病史和各种涉及动柔度(能够快速、反复弯曲，扭转和伸展)或身体震动的职业活动(如驾驶卡车或操作重型设备)。另外诊断延迟、治疗不及时和不合理，以及不坚持长期功能锻炼者预后差。

46.HLA-B27阳性与HLA-B27阴性强直性脊柱炎患者临床表现有何差异？

答:①HLA-B27阳性者更易出现中轴关节受累。②HLA-B27阳性者更易出现臀部疼痛及髋关节病变。③HLA-B27阳性者更易出现急性虹膜炎。④HLA-B27阳性者炎性改变更重，如血沉、C反应蛋白水平更高。⑤HLA-B27阳性者家族聚集倾向更明显。⑥HLA-B27阴性者发病年龄相对较晚，确诊年龄相对较迟。

47.强直性脊柱炎到底能否除根呢？

答:强直性脊柱炎属于慢性疾病，不能根治或治愈，但只要早期发现，早期治疗，在有效治疗方案和医患积极合作的基础上，患者是可以维持正常脊柱及关节功能，保证生活质量的。

48.得了强直性脊柱炎，会有生命危险吗？

答:本病一般不影响寿命，但会影响病人的正常生活和工作，甚至残疾。及时、正确的治疗可降低发病严重脊柱和关节畸形的风险。髋关节受累、HLA-B27阳性、持续血沉和C-反应蛋白增高、幼年起病、吸烟等通常是预后不良的相关因素。

49.强直性脊柱炎患者是否最终均会出现驼背、脊柱平直和弯腰受限呢？

答:不一定的，部分患者会出现驼背、脊柱平直和弯腰受限（见图16）。强直性脊柱炎病程以自行缓解和加重为特点，不同患者预后差别很大。一般认为该疾病呈现温和或自限性的过程，预后良好。丧失工作能力的患者多发生在病程10年以后，病程10年后功能丧失者可达到10%~30%不等。发病年龄大、体力劳动、教育水平低是丧失工作能力的高危因素。所以疾病前10年对预后至关重要，如果积极治疗，把握治疗时机是可防止脊柱畸形，保护工作能力的。

图16 强直性脊柱炎患者发生驼背的过程

50.小时候就得强直性脊柱炎了，这个病是否会影响长身体？

答:强直性脊柱炎主要侵犯脊柱，可导致骨性强直及畸形。起病年龄较小的强直性脊柱炎患者，如果出现脊柱强直或髋关节受累，将影响患者身高。成年以后患强直性脊柱炎，随着病情的加重，脊柱发生竹节样变，脊柱的生理弯曲受损即可造成身高变化，受损越严重身高变化越大，身高也会越来越矮，严重者甚至可发生驼背甚至终身致残。

生育篇

51.强直性脊柱炎会遗传吗？

答:强直性脊柱炎有遗传倾向性。强直性脊柱炎患病有明显的家族聚集现象，研究发现，HLA-B27阳性强直性脊柱炎患者的一级亲属中出现HLA-B27阳性率更高，约10%~30%可出现强直性脊柱炎的症状或体征。与HLA-B27杂合子相比，HLA-B27纯合子患强直性脊柱炎的风险是前者的2倍。

52.强直性脊柱炎发病与性别有什么关系？

答:强直性脊柱炎患者多数男性发病，据报道，男女比例达2~3：1。但是美国一项关于男性和女性强直性脊柱炎患者的诊断患病率的流行病学调查显示，近10年女性强直性脊柱炎发病率逐渐增加，男女比例甚至可达1：1，但男性病情更为严重。也有研究发现，放射学阴性中轴性脊柱关节炎更有女性倾向性，且女性更易误诊或延迟诊断。

53.女性强直性脊柱炎有何特点？

答:①发病形式和病情不同：男性患者起病急，发病早，症状重，病情进展快，预后差，且伴发热、乏力、消瘦等全身症状较多。女性则相反。②受累关节不同：男性以腰骶、颈椎、髋关节及长段脊柱受累多见，女性以腕、肘、膝等外周关节肿痛多见，尤以膝关节及耻骨联合受累高于男性。研究显示，男性患者脊柱影像学改变和髋关节受累较女性多，总体看来，男性似乎比女性严重。

54.强直性脊柱炎会影响性功能吗？

答:会影响。研究发现，本病会对强直性脊柱炎患者性功能产生较大影响，无论男性还是女性。关节脊柱功能、疼痛、抑郁、疾病活动度、失业及缺乏自信都是影响性生活的独立相关因素。也有研究显示，女性强直性脊柱炎的性功能指数与较高的抑郁水平相关，而男性性功能与吸烟累积暴露量和对吸烟的依赖程度相关。

55.女性强直性脊柱炎患者最常用柳氮磺吡啶，为降低其副作用，孕期需补充叶酸吗？如何使用？与普通孕妇一样吗？

答:柳氮磺吡啶可用于控制强直性脊柱炎病情活动，研究中并未发现服用该药的妊娠期患者新生儿畸形发生率较正常人群增高。故如病情需要可以应用柳氮磺吡啶。由于柳氮磺吡啶可降解体内叶酸，干扰叶酸代谢，且妇女对叶酸需求量自妊娠之前3个月起有显著增加，故建议患者额外补充叶酸。口服柳氮磺吡啶 2g/d剂量，可补充叶酸，以2mg/d为宜。

56.强直性脊柱炎会影响患者的生育力？

答:由于强直性脊柱炎多为青壮年发病，所以生育能力是值得关注的，多项研究表明，强直性脊柱炎患者生育功能不受影响。一项由国际强直性脊柱炎协会完成了来自美国、加拿大及11个欧洲国家939份女性强直性脊柱炎患者调查研究显示，强直性脊柱炎对女性生育能力无不利影响，平均每名患者怀孕2.4次，其中1.4次在疾病活动期间。对于男性而言，有研究显示，强直性脊柱炎男性患者精子质量与正常人群无明显差异，但精索静脉曲张发生率增加。

57.女性强直性脊柱炎患者妊娠对病情有怎样的影响？

答:约50%~60%强直性脊柱炎患者妊娠期间病情稳定或改善，少部分可能出现疾病活动。有研究显示，约33.2％患者在妊娠期间病情无变化，30.9％病情改善，32.5%病情活动，患者在妊娠20周左右，晨僵和腰背痛可能加重，夜间尤著，持续数天或数周可缓解。还有研究观察到怀女孩的强直性脊柱炎患者比怀男孩的患者在妊娠期间病情缓解的现象更多。约50%患者产后半年内复发，受孕时处于疾病活动是产后疾病复发的预测因素。

58.强直性脊柱炎对女性患者的妊娠结局和新生儿有怎样的影响？

答:以往多数研究表明，女性强直性脊柱炎妊娠结局或新生儿无不良的影响。研究显示，约93.2％的患者均可足月分娩，而大多数新生儿是健康的，平均出生体重为3339 g。近期韩国一项纳入了996例强直性脊柱炎患者中1293例分娩的研究中显示，与年龄和分娩年相匹配的人群相比，母亲并发症、胎儿结局无明显差异，包括生长受限、胎儿畸形和Apgar评分，表明强直性脊柱炎患者妊娠结局与健康人一致；但来自瑞典的一项纳入388例妊娠强直性脊柱炎患者的研究表明，女性强直性脊柱炎急诊或择期剖宫产发生率高，后代更容易早产和小于胎龄儿，较少出现胎儿丢失。所以虽然多数研究显示强直性脊柱炎胎儿预后不受影响，但考虑本病患者每次妊娠均可能存在潜在高风险，需要风湿科医生和产科医师的密切合作。

59.女性强直性脊柱炎患者分娩时是不是需剖宫产？

答:不是。研究显示，骶髂关节炎包括骶髂关节完全强直，并不是阴道分娩的禁忌，同样也有研究显示骶髂关节炎严重程度与剖宫产之间并没有明确相关性。有研究显示，与正常人群相比，强直性脊柱炎妇女剖宫产率较高，但排除选择性剖宫产的强直性脊柱炎患者，经阴道分娩患者成功率与对照组并无差别。对于确实需要进行剖宫产的患者，由于大多数患者病程较短且无脊柱韧带受累，一般可行硬膜外麻醉。

60.风湿性疾病妊娠期间哪些药物可使用？

答:根据英国风湿病学会(BSR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)推荐妊娠期间风湿性疾病患者可使用小剂量糖皮质激素，妊娠32周内可使用非甾体抗炎药，推荐的非甾体抗炎药为布洛芬（孕早期慎用）；一些慢作用抗风湿药如羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、他克莫司(需要监测血药浓度)和环孢素（需要监测血药浓度）也可在妊娠期间使用；可以使用的生物制剂有培塞利珠单抗（整个孕期可用）、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普（孕早中期可用）和英夫利昔单抗（孕16周前可用）。对于抗凝药，妊娠期可用小剂量阿司匹林和低分子肝素或普通肝素。

61.风湿性疾病妊娠期间不建议用哪些药物？

答:根据英国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟不推荐妊娠期间风湿性疾病患者使用COX-2抑制剂；甲氨蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯和来氟米特等慢作用抗风湿药；利妥昔单抗、贝利木单抗和乌司奴单抗等生物制剂；及华法林、阿哌沙班、利伐沙班和达比加群等抗凝药物。

62.在怀孕期间，一定要服用治疗强直性脊柱炎的药物吗？服用强直性脊柱炎的药物对不良妊娠会起到哪些作用呢？

答:不一定。强直性脊柱炎的治疗需要个体化，在怀孕期间多数患者病情维持稳定或改善，少数患者病情加重，如果出现病情加重，可根据病情选择安全有效的治疗措施。

63.有报道，非甾类抗炎药会导致孕早期受精卵着床困难，是哪类非甾类抗炎药更明显？

答:研究显示，无论是非选择性非甾体抗炎药还是选择性COX-2抑制剂，均可影响胚胎的着床和女性排卵，故均建议在备孕期避免使用。

64.女性强直性脊柱炎孕期肯定不能用沙利度胺，那么老公服用，是否需停用？沙利度胺会引起少精弱精和精子畸形吗？

答:沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，在生理PH条件下有二种旋光异构体——R(右旋)和S(左旋)，R构型——有镇静作用，S构型——与致畸有关。

沙利度胺的作用有：①中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒作用；②免疫调节和抗炎作用：沙利度胺可调节由TNF-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态；抑制白细胞的移行和黏附，从而减轻炎症反应；③抗血管新生作用：用于抗肿瘤、血液系统疾病的治疗。沙利度胺对孕妇有明确的致畸作用，故女性妊娠期是绝对禁忌。目前对药物潜在致畸性的研究都集中在孕妇在怀孕前和怀孕期间的暴露，在男性几乎没有类似的研究。

男性致畸的发病机制主要有两方面：①药物直接对精子发育的影响，导致基因改变或表观遗传改变；②精液转移，即性交过程中精液中药物代谢物因阴道粘膜暴露导致药物转移。这一机制依赖于药物在精液中的浓度及药物在阴道的吸收。虽然许多药物会转移到精液中，但药物浓度通常很低，在阴道中的吸收进一步稀释药物的数量可忽略不计。口服沙利度胺的男性患者精液中可检测到沙利度胺，但浓度很低。考虑到母亲暴露于沙利度胺的高致畸风险及假想的精液转移风险，以及缺乏沙利度胺对男性精子质量影响的研究，故建议男性患者在怀孕前三个月内避免使用这种药。

65.女性强直性脊柱炎患者有性冷淡，但又想早一点怀孕，是否可用伟哥呢？如果不能用，用哪些药物比较好？

答:(1)“伟哥”为枸橼酸西地那非，主要因扩张血管而用于男性勃起功能障碍者，而对女性性冷淡患者无效。

(2)治疗女性性冷淡可从病因入手，去除病因，学习一些有关性知识的读物，夫妻之间相互关爱，消除消极的心理因素等。导致女性性冷淡的因素很多，主要有以下这些因素：①躯体疾病：卵巢囊肿、卵巢肿瘤等妇科疾病导致雌激素水平低，可使女性缺乏性欲，无性冲动；任何慢性疾病都可由于神经内分泌紊乱引发性冷淡；②精神性因素，慢性疲劳，工作压力大，影响高级神经功能；性观念不同，过度压抑自己需求，不允许自己享受愉悦的性生活，甚至是厌恶性交；夫妻(伴侣)感情不和睦，女性心生怨恨或者悲观消极甚至绝望，压制自己的性需求。③特殊药物：例如抗组胺药物、雄激素、利血平等。

(3)2015年，美国FDA批准“女性伟哥”——氟立班丝氨(flibanserin)上市，通过增加大脑中有助于激发性欲的神经递质(多巴胺和去甲肾上腺素)来提高女性的性欲，但不能立竿见影，需用几个星期才能起效，长期用可能出现恶心、嗜睡、眩晕、低血压和晕厥等，特别是与酒精一起使用增加了昏厥和意外伤害风险，尚不清楚孕前能否使用。

66.如果强直性脊柱炎患者怀孕期间出现炎性腰痛加重，如何治疗？

答、约30%的强直性脊柱炎患者在怀孕期间可出现疾病活动。在妊娠期间出现炎性腰背痛加重可采用以下措施：

(1)一般治疗：适当功能锻炼及物理治疗，例如做操、物理治疗等，需要注意的是在锻炼过程中动作轻柔，避免剧烈跑跳、弯腰等动作；

(2)局部用药：局部外用成分单一的非甾体类膏药或贴剂也可缓解症状，在妊娠期是安全的，对胶布过敏的患者需注意；

(3)非甾体抗炎药：炎性腰背痛较重的妊娠期患者可口服非甾体抗炎药，非甾类抗炎药被FDA分为B或C 级，可应用于妊娠的前32周内。非甾体抗炎药分为非选择性COX 抑制剂和选择性COX抑制剂。两项美国和两项欧洲基于人群的病例对照临床研究显示，早孕期非选择性COX 抑制剂(含阿司匹林)暴露不增加新生儿先天性畸形发病率，孕早期、中期可继续使用，但英国风湿病学会推荐的指南中仍建议孕早期慎用（不能排除流产与畸形风险），由于此类药物在乳汁中检测到的量较少，因此哺乳期可考虑使用。可供使用的非选择性COX抑制剂药物有布洛芬和萘普生等；对于选择性COX-2抑制剂如塞来昔布和依托考昔，研究显示，此类药物导致的流产率为15.5％，先天畸形率为7.9％，明显高于对照组，因此EULAR专家组建议妊娠期避免使用。

(4)生物制剂：目前国内用于治疗强直性脊柱炎的TNF-α抑制剂主要包括依那西普(etanercept，ETA) 及其生物类似物(商品名：安佰诺、益赛普、强克)、英夫利西单抗(infliximab，IFX) 和阿达木单抗 (adalimumab，ADA)等。在为育龄妇女选择TNF-α抑制剂时，需要考虑与分子结构和半衰期相关的胎盘转移的差异。TNF-α抑制剂分为单抗和受体融合蛋白两类，在妊娠16周后可被胎盘转运的抗TNF-α结构中包含IgG1-Fc段，因此妊娠16周前使用抗TNF-α理论上是安全的，诸多研究也支持了这一观点。由于英夫利西单抗具有较高的生物利用度和胎盘转运率，建议妊娠16周后应避免使用，若因疾病活动需用英夫利西单抗，则应在婴儿出生后7个月内避免注射活疫苗。因此应在妊娠晚期避免使用。母乳中单抗类药物的分子量较大，在婴儿消化道即被分解，因此婴儿经母乳吸收的药物极少，生物制剂在哺乳期可使用。

(5)柳氮磺吡啶：妊娠期患者使用柳氮磺吡啶是相对安全的。该药物可应用于外周关节受累的强直性脊柱炎患者，如果仅仅是纯粹的中轴型脊柱关节炎患者不建议使用该药。研究发现该药及代谢物可以通过胎盘，但是并未显示出其致畸性，故多数风湿科医生认为妊娠期可继续应用本药。由于柳氮磺吡啶可降解体内叶酸，干扰叶酸代谢，且妇女对叶酸需求量自妊娠之前3个月起有显著增加，故建议患者额外补充叶酸。口服柳氮磺吡啶 2g／d剂量，可补充叶酸，以2mg／d为宜；尽管临床中认为该药可应用于哺乳期，但由于柳氮磺吡啶的活性代谢产物可置换胆红素，对于早产儿、高胆红素血症、缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的新生儿母亲应避免哺乳。对于男性患者，由于该药可引起可逆性精子减少，需要停用3个月以上考虑备孕。

67.夫妻均是强直性脊柱炎患者，且均HLA-B27阳性，为了使后代不得这个病，能做三代试管，移植不带B27基因且为女性的胚胎，降低后代的发病吗？

答:不建议做三代试管。尽管强直性脊柱炎受遗传因素的影响，但该病并不是遗传病，是由遗传因素和环境因素共同作用的结果。临床中观察到，强直性脊柱炎患者中高达90%～96%的HLA-B27阳性率；HLA-B27阳性者并不肯定罹患强直性脊柱炎，只有大约10%～20%的HLA-B27阳性者会发展为强直性脊柱炎，并且5%～20%强直性脊柱炎患者检测HLA-B27始终呈阴性。所以该病并不是做三代试管婴儿的适应证，即使移植了HLA-B27阴性的胚胎，也不能保证将来不发病。

68.强直性脊柱炎哺乳期间可用哪些药物？

答:根据英国风湿病学会(BSR)和欧洲抗风湿病联盟EULAR推荐妊娠期间风湿性疾病患者可以使用的小剂量糖皮质激素，非甾体抗炎药、羟氯喹，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，他克莫司，环孢素、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗等药物均可使用。抗凝药物方面，哺乳期间除了可以使用小剂量阿司匹林和肝素，如需长期抗凝也可选择华法林。

69.男性强直性脊柱炎使用生物制剂会对生育造成影响吗？

答:TNFα抑制剂是强直性脊柱炎的重要药物之一。研究发现在受孕前阶段，父亲暴露于TNF-α抑制剂对妊娠结局可能是安全的，也有研究显示，在使用该药物治疗期间的男性生下健康新生儿的男性患者，由于样本量较小，仍需进一步扩大样本量。有研究显示，男性强直性脊柱炎使用3~6个月TNFα拮抗剂后没有对精子质量产生不良影响，但是目前数据有限。

70.男性，32岁，患强直性脊柱炎5年，长期服乐松(60mg，3次/日)、柳氮磺吡啶（1.0g，2次/日）和沙利度胺(75mg，1次/晚)，现结婚2年，妻子计划怀孕要孩子 药物是否应该停用？停用多长时间可要孩子？换其他何种药物？

答:乐松可不停用，服用最低有效量，而柳氮磺吡啶和沙利度胺应提前3个月停用，可换用抗TNFα生物制剂如依那西普或阿达木单抗等。

71.女性 35岁 患强直性脊柱炎12年 长期服西乐堡(0.2g，2次/日)、柳氮磺吡啶(1.0g，2次/日)和沙利度胺(50mg，1次/晚)，间断性使用益赛普(25mg，皮下注射，1次/月)。已结婚4年，准备要怀孕生育，药物是否应该停用？停用多长时间可要孩子？换其他何种药物？

答:(1)西乐堡属于选择性COX-2非甾类抗炎药，可影响受精卵着床，建议停用1~3个月后备孕，孕早期和中期如疼痛加重，可换用布洛芬或洛索乐芬，但孕32周后不再使用；

(2)柳氮磺吡啶在备孕期和孕期可继续使用，但需补充叶酸，每日2mg，如果孩子早产，则哺乳期停用，正常分娩则可继续使用。

(3)沙利度胺在备孕期、孕期和哺乳期均不能使用。

(4)益赛普属于抗TNFα生物制剂，在备孕期和孕期及哺乳期均可使用，且如果病情活动，可增加注射频率到每周1~2次。

参考文献

[1] 凯利风湿病学(第10版)，GARYS.FIRESTEIN RALPH C.BUDD SHERINE E.GABRIEL ININ B.McINNES JAMES R.O’DELL 主审:施桂英，主译:栗占国，北京大学医学出版社，2020.3

[2] 强直性脊柱炎，黄烽主编. 人民卫生出版社，2011.6

[3] Giovannopoulou E Gkasdaris G Kapetanakis S Kontomanolis E. Ankylosing Spondylitis and Pregnancy: A Literature Review. Curr Rheumatol Rev 2017 13(3):162-169

[4] Komaki F Komaki Y Micic D Ido A Sakuraba A. Outcome of pregnancy and neonatal complications with anti-tumor necrosis factor-α use in females with immune mediated diseases; a systematic review and meta-analysis. J Autoimmun 2017.

[5] Adams K Bombardier C van der Heijde DM. Safety of pain therapy during pregnancy and lactation in patients with inflammatory arthritis: a systematic literature review. J Rheumatol Suppl 2012

[6] Walsh J Hunter T Schroeder K Sandoval D Bolce R. Trends in diagnostic prevalence and treatment patterns of male and female ankylosing spondylitis patients in the United States 2006-2016. BMC Rheumatol 2019

[7] Demir SE Rezvani A Ok S. Assessment of sexual functions in female patients with ankylosing spondylitis compared with healthy controls. Rheumatol Int 2013 33(1):57-63

[8] Ostensen M Ostensen H. Ankylosing spondylitis--the female aspect. J Rheumatol 1998 25(1):120-4

[9] Aykurt Karlıbel İ Dülger S Kasapoğlu Aksoy M et al. Effect of cigarette smoking on sexual functions psychological factors and disease activity in male patients with ankylosing spondylitis. Aging Male 2019 22(2):109-115

[10] Paschou S Voulgari PV Vrabie IG Saougou IG Drosos AA. Fertility and reproduction in male patients with ankylosing spondylitis treated with infliximab. J Rheumatol 2009 36(2):351-4

[11] .Park EH Lee JS Kim YJ et al. Pregnancy outcomes in Korean women with ankylosing spondylitis. Korean J Intern Med 2019

[12] Giovannopoulou E Gkasdaris G Kapetanakis S Kontomanolis E. Ankylosing Spondylitis and Pregnancy: A Literature Review. Curr Rheumatol Rev 2017 13(3):162-169

[13] Jakobsson GL Stephansson O Askling J Jacobsson LT. Pregnancy outcomes in patients with ankylosing spondylitis: a nationwide register study. Ann Rheum Dis 2016 75(10):1838-42

[14] Micu MC Micu R Surd S Gîrlovanu M Bolboacă SD Ostensen M. TNF-α inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment. Rheumatology (Oxford) 2014 53(7):1250-5

[15] Giles I Yee CS Gordon C. Stratifying management of rheumatic disease for pregnancy and breastfeeding. Nat Rev Rheumatol 2019 15(7):391-402

[16] Götestam SC Hoeltzenbein M Tincani A et al. The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy and during pregnancy and lactation [J]. Ann Rheum Dis 2016 75(5): 795-810

[17] 李谦华 戴冽，2016年英国风湿病学会和英国风湿病卫生专业人员 协会妊娠期和哺乳期处方用药指南解读--第一部分经典抗风湿药、生物制剂和糖皮质激素[J]. 中国实用妇科与产科杂志 2016 32 (10): 924-928.

[18] Flint J Panchal S Hurrell A et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part II: analgesics and other drugs used in rheumatology practice [J]. Rheumatology (Oxford) 2016 55(9): 1698-1702.

[19] Flint J Panchal S Hurrell A et al. BSR and BHPR guideline on prescribing drugs in pregnancy and breastfeeding-Part Ⅰ: standard and biologic disease modifying anti-rheumatic drugs and corticosteroids [J]. Rheumatology (Oxford) 2016 55(9): 1693-1697.

[20] Engeland A Bjørge T Daltveit AK Skurtveit S Vangen S Vollset SE et al. Effects of preconceptional paternal drug exposure on birth outcomes: cohort study of 340 000 pregnancies using Norwegian population-based databases. Br J Clin Pharmacol [Internet] 2013 75(4):1134–41.

[21] Bermas BL Paternal safety of anti-rheumatic medications Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology.

致 谢

2020年春节后，我们陆续推出了《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题，受到了广大患者和同行的好评，在此，对已参与该专题撰写、编辑、修改和补充的医生、专家和教授（见如下名单）表示深深的感谢！

众所周知，复发性不良妊娠的诊疗涉及面很广，不是哪一个医学专业所能完全覆盖的，每个医学专业的大夫观点和意见不尽相同，甚至完全相反，而广大的患友们更是非常迷惑、焦虑、痛苦甚至绝望，无所适从。为此，我们收集了数十场患者教育会过程中，患友们常提到或较关注的问题，组织全国相应专业的博士、高年资医生、专家和教授，以提问关键词相关内容的方式，进行了详细客观的回答，希望能对每一位有不良妊娠史孕妈妈的顺利怀孕和分娩有所帮助！

值得注意的是，《免疫性不良妊娠答疑解惑》系列专题内容是每一位医学工作者通过查阅国内外的文献资料，并结合自己的临床实践总结出来的，不一定适合于所有的患者，每一位患者应根据自身情况来综合分析和判断，这些资料仅供参考！

当然，在撰写、编辑、修改和补充过程中，肯定仍有不少的遗漏和错误，希望广大的读者们批评指正，我们将在出版书籍时予以纠正，谢谢！

刘湘源及其团队 2020-4-29

医学博士、医生、专家和教授名单

（已网络发布，按姓氏拼音排序）