非小细胞肺癌对应的正常细胞（早期非小细胞肺癌持续MRD检测阴性者为潜在治愈人群）
非小细胞肺癌对应的正常细胞（早期非小细胞肺癌持续MRD检测阴性者为潜在治愈人群）闲话少说。广东省肺癌研究所的青年才俊张嘉涛博士、刘思旸医生和刘思阳博士后，在吴一龙教授、杨学宁主任、钟文昭所长、周清院长的指导下，在肺研所全体人员的通力支持下，和吉因加一起，建立了一套精准、有效、可重复的血液分子残留病灶（MRD）检测方法，然后前瞻性地观察了261位1-3期的手术后肺癌患者：问：这些能够长期生存的人，是谁啊？答：不清楚，可能跟这个有关，可能跟那个有关，可能，是命吧？科学讲命，还是科学吗？实际上，科学和医学，特别是医学，更多的是混沌状态，现代医学，就是不断将混沌医学转向清晰医学的过程。图1. 论文在线发表，正文部分为了方便引用，我们称这个研究为LUMPcure研究。数据说话：中国早期肺癌术后的8年生存率大约在57.5%（ICAN研究，2021），越是早期，生存率越高。国际数据显示：1期肺癌，5年生存率68-92%，2期53-60%， 3期13-36%（IASLC 2016）。
广东省肺癌研究所 吴一龙 ，张嘉涛，杨学宁
2022年5月11日，《Cancer Discovery》（IF=39.397）在线发表了广东省肺癌研究所MRD检测定义潜在治愈早期非小细胞肺癌的研究。
众里寻她千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处。
辛弃疾的词告诉我们，千百度的答案，可能就在身边，在身边，在身边的某一处！
图1. 论文在线发表，正文部分
为了方便引用，我们称这个研究为LUMPcure研究。
数据说话：中国早期肺癌术后的8年生存率大约在57.5%（ICAN研究，2021），越是早期，生存率越高。国际数据显示：1期肺癌，5年生存率68-92%，2期53-60%， 3期13-36%（IASLC 2016）。
问：这些能够长期生存的人，是谁啊？
答：不清楚，可能跟这个有关，可能跟那个有关，可能，是命吧？
科学讲命，还是科学吗？实际上，科学和医学，特别是医学，更多的是混沌状态，现代医学，就是不断将混沌医学转向清晰医学的过程。
闲话少说。广东省肺癌研究所的青年才俊张嘉涛博士、刘思旸医生和刘思阳博士后，在吴一龙教授、杨学宁主任、钟文昭所长、周清院长的指导下，在肺研所全体人员的通力支持下，和吉因加一起，建立了一套精准、有效、可重复的血液分子残留病灶（MRD）检测方法，然后前瞻性地观察了261位1-3期的手术后肺癌患者：
1、72.8%（190/261）为MRD阴性肺癌病人，观察近两年，不管分期如何，这些病人96.8%不复发！即使我们一直认为是高复发的3期肺癌也是如此。
2、术后MRD阴性转阳的高峰期在术后12个月到18个月，因此，要判别那些是可治愈的肺癌病人，两年的动态检查特别重要！
3、MRD阴性的患者，辅助治疗没意义。即使是2-3期这些被认为是需要标准辅助治疗的病人，同样没意义。这和目前大部分发表的研究结果一致。
4、脑转移是一个影响预测结果的因素，5个脑转移患者，基线都是MRD阳性的；MRD阴性的患者，脑转移几乎没有。
图2. MRD检测方案。
图3. 术后MRD监测
D图为术后根据MRD阴性/阳性的无疾病生存分析
提示：如果患者术后一直保持MRD阴性，则其复发率仅为3.2%！其生存曲线是紧贴着天花板，也就是几乎达到100%！
我这里用的是“可能”一词，之所以还不够肯定，因为这组患者随访的时间还偏短，期待5年随访是同样的结果，那就可以把“可能”一词去掉。同样的，还需要有更多的前瞻性研究来确认这样的结果---广东省肺癌研究所已开展更多的研究了！
附图4
图4. B图显示：亚组分析中，辅助治疗前MRD阳性的人群，接受辅助治疗可获益！
C、E图显示：辅助治疗前MRD阴性的人群则无法从辅助治疗中获益。
上述的结果说明什么？说点人话：MRD持续阴性的术后肺癌患者，可能就是被治愈的患者，不需要做辅助治疗！
我这里用的是“可能”一词，之所以还不够肯定，因为这组患者随访的时间还偏短，期待5年随访是同样的结果，那就可以把“可能”一词去掉。同样的，还需要有更多的前瞻性研究来确认这样的结果---广东省肺癌研究所已开展更多的研究了！
从2019年3月启动这项前瞻性研究，到2021年1月最后一例患者入组，再到2021年12月数据清洗，261位患者收集了261份术前后的血液配对和256个肿瘤组织标本，再加上术后的652份血液标本，两年半时间分析了1430份数据，可见工作量的巨大和持续恒久的坚持。没有团队的力量，不可能完成这样的工作！
图5. 研究流程/方案
曲径通幽处，禅房花木深，灯火阑珊处，目标就在那！
很喜欢Cancer discovery给这篇论文配的封面图（图5）。
图6. 论文封面
一、什么是MRD？
分子残留病灶（molecular residual disease MRD）是指经过治疗后，传统影像学（包括PET/CT）或实验室方法不能发现， 但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。肺癌分子异常 指在外周血可稳定检测出丰度≥ 0.02%的ctDNA，包括肺癌驱动基因或其他的Ⅰ /Ⅱ 类基因变异。
二、如何检测MRD？
2021年《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》对非小细胞肺癌MRD检测的基本技术要求：
1、MRD检测的基本技术 包括肿瘤先验分析（tumor-informed assays 个体化定制或NGS panel）和肿瘤未知分析（tumor-agnostic assays NGS panel和多组学技术） 目前均处在探索阶段 需要前瞻性研究确定其敏感性、特异性和预测价值;
2、基于NGS的突变检测技术 所选用的多基因panel中必须覆盖患者Ⅰ /Ⅱ 类基因变异 基本技术标准是可稳定检测出丰度≥ 0.02%的ctDNA;
3、驱动基因阳性的非小细胞肺癌 MRD的分子检测panel应包括其驱动基因;
4、MRD评估报告中必须包括cfDNA浓度、ctDNA浓度及所检测基因VAF值;
5、需要建立针对免疫治疗的MRD标准
本文所用的技术是广东省肺癌研究所和吉因加共同研发。
参考文献：
1、Zhang JT Liu SY Gao W Liu SM Yan HH Ji L Chen Y Gong Y Lu HL Lin JT Yin K Jiang BY Nie Q Liao RQ Dong S Guan Y Dai P Zhang XC Yang JJ Tu HY Xia X Yi X Zhou Q Zhong WZ Yang XN Wu YL. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov. 2022 May 11:OF1-OF12. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1486. Epub ahead of print. PMID: 35543554.
2、吴一龙 陆舜 程颖 周清华 王长利 王绿化 黄诚 韩宝惠 宋启斌 陈晓媛 刘安文 范云 陈明 刘伦旭 陈椿 宋勇 董晓荣 揣少坤 汪笑男 易鑫 严令华 王维锋 朱冠山 张绪超 杨帆 钟文昭 闫小龙 徐松涛 刘志刚 袁智勇 谢聪颖 朱波 崔久嵬 柳菁菁 杨衿记 周清 杨学宁 张嘉涛 中国抗癌协会肺癌专业委员会 广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组. 非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J]. 循证医学 2021 21(3): 129-135.
