口服制剂与临床应用（固体口服制剂的开发-处方前研究篇）

口服制剂与临床应用（固体口服制剂的开发-处方前研究篇）▲表1 高溶解度以及高渗透性规定生物药剂学分类系统(BCS)是由Amidon等人于1995年首次引入的，目的是根据药物的水溶性和肠膜渗透性对药物进行分类，药物的水溶性和肠膜渗透性是影响药物吸收的关键参数。目前将药物分为四类，即BCS分类Ⅰ类高溶解度-高渗透性、BCS分类Ⅱ类低溶解度-高渗透性、BCS分类Ⅲ类高溶解度-低渗透性、 BCS分类Ⅳ类低溶解度-低渗透性。（1）固态性质研究固态特性包括纯度、晶型、粒径、颗粒形状、流动性、吸湿性、密度以及可压性等。这些特性都非常重要，因为药物稳定性、安全性、含量均匀性和体外溶出度都会受到其影响。（2）生物药剂学分类系统

1、概述

目前市场上的各种口服药物产品中，片剂是最受欢迎的剂型。口服固体制剂由原料药和合适的药用辅料组成，例如填充剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂产品开发有两个重要阶段，即处方前研究与制剂开发过程（处方与工艺），今天主要来学习一些处方前研究的一些内容。处方前研究主要讨论API和赋形剂的物理化学性质，包括溶解度、相容性以及稳定性等内容。制剂开发主要探讨一下处方以及工艺的开发过程。下面就一起来看一下吧。

2、处方前研究

我们要开发一款产品，那么首先要对原料药的物理化学性质有充分的了解，这对处方设计、工艺开发以及最终的剂型选择都很重要。

（1）固态性质研究

固态特性包括纯度、晶型、粒径、颗粒形状、流动性、吸湿性、密度以及可压性等。这些特性都非常重要，因为药物稳定性、安全性、含量均匀性和体外溶出度都会受到其影响。

（2）生物药剂学分类系统

生物药剂学分类系统(BCS)是由Amidon等人于1995年首次引入的，目的是根据药物的水溶性和肠膜渗透性对药物进行分类，药物的水溶性和肠膜渗透性是影响药物吸收的关键参数。目前将药物分为四类，即BCS分类Ⅰ类高溶解度-高渗透性、BCS分类Ⅱ类低溶解度-高渗透性、BCS分类Ⅲ类高溶解度-低渗透性、 BCS分类Ⅳ类低溶解度-低渗透性。

▲表1 高溶解度以及高渗透性规定

官方	高溶解度	高渗透性
CFDA	最高剂量API在体积为250 ml或更少，pH值在1.0-6.8内的水溶性介质中完全溶解	大于85%的药物在小肠得以吸收
FDA	最高剂量API在体积为250 ml或更少，pH值在1.0-7.5内的水溶性介质中完全溶解	大于90%的药物在小肠得以吸收
EMA	最高剂量API在体积为250 ml或更少，pH值在1.2-8.0内的水溶性介质中完全溶解	大于85%的药物在小肠得以吸收

BCS分类Ⅰ类的药物相对更容易开发，因为其溶解度以及渗透性都不是限速步骤，所以适合开发为口服固体速释剂型。BCS分类Ⅱ类药物则受到溶解度的限制，此类药物需要先提高药物的溶解度，例如使用微粉化、固体分散体等技术。BCS分类Ⅲ类药物则受到渗透性的限制，可使用促渗透剂来增强药物渗透性。BCS分类Ⅳ类药物则溶解性与渗透性都较差，很多此类药物会选择开发为注射液。

（3）溶解度

药物的溶解度是重要的一个性质，因为它影响药物的生物利用度。以下是根据USP和BP对药物的溶解度进行的分类（指定温度下1g溶质完全溶解所需要的溶剂）。

溶解度实验我们一般都需要测定原料的pH-溶解度曲线，从而了解药物在各个pH值下的溶解情况。

▲图1

药物的溶解度通常由动力学溶解度和平衡溶解度决定。首先将药物溶解在二甲基亚砜中，然后加入水直至形成沉淀物来确定动力学溶解度。过滤样品以去除沉淀物，并使用UV或LC/MS技术测量浓度。动力学溶解度测量是在药物发现的早期阶段进行的，它可以为我们提供药物的溶解趋势。

▲图2 动力学溶解度测定

热力学溶解度，也称平衡溶解度，其决定了药物真正的溶解度。即在一定的温度下将其溶解在介质中一段时间，直到达到平衡为止。然后过滤样品，使用UV或LC/MS技术分析药物浓度。热力学溶解度有助于识别药物的多晶型和非晶型。

▲图3 热力学溶解度测定

（4）pKa

大多数药物呈弱酸性或碱性。因此，根据 pH 值，药物将以电离或非电离物质的形式存在。然而，非离子化药物分子更易脂溶，因此比离子化药物分子更容易被吸收。以下为亨德森-哈塞尔巴尔赫方程，可以估算给定pH值下弱酸或弱碱电离的值。

对于弱酸性药物：

对于弱碱性药物：

药物的pKa可以通过使用紫外或可见光谱、电位滴定法、电导法等方法来确定。

（5）油水分配系数

油水分配系数（LogP）衡量药物亲脂性的指标。油水分配系数是通过摇瓶法使用两种不混溶的溶剂确定的，最常见的亲水性溶剂是水或pH7.4的磷酸盐缓冲液，油相是正辛醇。油水分配系数也即为药物在油相以及水相中达到溶解平衡时浓度的比值。

LogP越大，则药物亲脂性越好，LogP越小，则药物亲水性更好。一种药物LogP小于0时，开发成注射剂型较好，LogP在0~3时，可开发为固体口服剂型，LogP在3~4时，可开发成经皮给药剂型，LogP在4~7时，有毒物质可能会积聚在脂肪中。

随着LogP值的增加，药物穿过生物细胞膜的能力增加。然而，过高的脂溶性就会存在溶解度低的问题，而过高的水溶性，也会导致药物难以透过生物膜。因此，药物的亲脂性与亲水性达到最佳平衡对于药物的溶解以及吸收是最为理想的。

（6）溶出研究

药物的溶出速率是很重要的参数之一，因为它可能会影响在人体内吸收。在固定的流体动力学条件下，固体在给定介质中的溶解速率可由Noyes-Nernst方程进行计算：

其中k1是固有溶出速率常数，dC/dt是固有溶出速率(mg cm2/s)。表面积影响药物的溶出速率，可以通过增加表面积来提高药物的溶出速率。因此，通过研究具有恒定表面积的药物的溶出速率，可以计算固有溶出速率(IDR)。根据修正的Noyes-Whitney IDR方程，溶出速率与溶解度和表面积成正比。

其中D是溶解介质中的扩散系数，h为厚度，A是表面积，v是体积，Cs是药物饱和溶液的浓度，C是特定时间的浓度。

（7）稳定性研究

稳定性测试的主要目的是为药物产品开发提供各种信息，我们可通过稳定性实验来确定产品的制备工艺以及包装与贮存条件等。还可以了解药物的光稳定性、湿稳定热、热稳定性等。固体制剂的稳定性主要是将药物和辅料样品暴露在极端温度和湿度条件下，进而提供了一些药物可能的降解途径以及降解产物的信息。

▲图4 稳定性研究

（8）药物-辅料相容性研究

原辅料相容性是处方前研究中的一个重要内容。固体剂型中常用的辅料有粘合剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。药物和辅料之间潜在的物理、化学或生物相互作用可能会影响药物的化学性质、体内吸收以及稳定性。因此，了解可能的药物-辅料相互作用对于选择合适的辅料至关重要。具体实验内容可参考《药用辅料与药物相容性研究指导原则》（征求意见稿）、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、ICH 指导原则 Q8(R2)、Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions。

3、总结

处方前研究是我们药物研发的重要阶段，通过处方前前研究，我们可以更好的了解我们药物的理化性质，从而为我们后续的处方及工艺开发做好充足的准备。如果处方前研究做的不好，就可能导致后面多走许多弯路，甚至面临着临床失败的风险。以上就是今天分享的内容，如有不足，欢迎同行们的指正。

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