sapho综合征预后会怎么样？SAPHO综合征19例临床特征分析

sapho综合征预后会怎么样？SAPHO综合征19例临床特征分析19例SAPHO综合征患者首发症状均为骨关节疼痛或皮肤病表现。以骨关节疼痛为首发症状的患者14例（73.7%），其中6例（31.6%）表现为腰痛，4例（21.0%）表现为胸骨或锁骨疼痛，2例（10.5%）表现为髋关节疼痛，1例（5.3%）表现为脊背部疼痛，1例（5.3%）表现为周身关节疼痛；5例（26.3%）患者以皮肤病作为首发症状，其中3例（15.8%）表现为掌跖脓疱疮，1例（5.3%）表现为足部脓疱疮，1例（5.3%）表现为掌跖脓疱疮合并下肢银屑病样皮损。19例SAPHO综合征患者中女17例、男2例；平均发病年龄为（40±12）岁，平均确诊年龄为（43±12）岁，中位病程为1年；1例有强直性脊柱炎家族史，2例有掌跖脓疱疮家族史。见表1。收集患者的一般资料，主要包括性别、年龄、发病年龄、确诊年龄、病程、家族史等。分析患者的首发症状特点、骨关节及皮肤受累特点、实验室及影像学检查、合并症及手

SAPHO综合征19例临床特征分析

本文来源：孙文婷 寇秋爱. SAPHO综合征19例临床特征分析[J]. 中国全科医学 2022 25(21): 2617-2623.

SAPHO综合征（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎）是一种罕见的影响骨关节和皮肤组织的慢性炎症性疾病[1]。1987年，CHAMOT等[2]首次提出SAPHO综合征的概念。SAPHO综合征常表现为无菌性骨炎（主要是指脊柱炎和/或关节炎），皮肤受累常表现为脓疱型银屑病、掌跖脓疱病或痤疮[3]。该病的病因和发病机制尚不清楚，临床表现异质性高，且尚未发现特异性的检查指标，为疾病的诊治带来巨大的挑战[3]。由于该病发病率低，临床医生对疾病特点认识有限，极易造成误诊、漏诊，延误患者的治疗时机。本研究回顾性分析了19例SAPHO综合征患者的临床特征，并分析探讨了6例合并扁桃体炎的SAPHO综合征患者的特点，以提高临床医生对该病临床特征的认识，实现早诊断、早治疗。

1　对象与方法1.1　研究对象

选取2013年10月至2021年12月在中国中医科学院西苑医院风湿科门诊就诊的19例SAPHO综合征患者为研究对象，其中女17例，男2例；平均年龄为（43±12）岁，中位病程为1年。

1.2　诊断标准和排除标准

诊断标准参考KAHN等[4]提出的SAPHO综合征的诊断标准：（1）有骨关节病变的重症痤疮；（2）有骨关节病变的掌跖脓疱病；（3）伴或不伴皮肤病的骨肥厚；（4）慢性复发性多病灶性骨髓炎。排除标准：感染性骨髓炎、感染性胸壁关节炎、感染性掌跖脓疱疮、掌跖角化病、弥漫性特发性骨肥厚、维甲酸治疗引起的骨关节表现[1]。具备4条诊断标准中的1条且满足排除标准，即可诊断为SAPHO综合征。

1.3　研究方法1.3.1　临床资料

收集患者的一般资料，主要包括性别、年龄、发病年龄、确诊年龄、病程、家族史等。分析患者的首发症状特点、骨关节及皮肤受累特点、实验室及影像学检查、合并症及手术史、用药及随访情况、误诊情况。本研究获得中国中医科学院西苑医院伦理委员会批准（XLA014-4），并取得患者及家属知情同意。

1.3.2　预后随访

以电话的形式对所有患者集中随访，询问患者的病情变化、治疗情况及对治疗的反应，中位随访时间为1.5年，随访时间截至2021-12-31。

1.4　统计学描述方法

符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，计数资料以相对数表示。

2　结果2.1　一般特征

19例SAPHO综合征患者中女17例、男2例；平均发病年龄为（40±12）岁，平均确诊年龄为（43±12）岁，中位病程为1年；1例有强直性脊柱炎家族史，2例有掌跖脓疱疮家族史。见表1。

2.2　首发症状特点

19例SAPHO综合征患者首发症状均为骨关节疼痛或皮肤病表现。以骨关节疼痛为首发症状的患者14例（73.7%），其中6例（31.6%）表现为腰痛，4例（21.0%）表现为胸骨或锁骨疼痛，2例（10.5%）表现为髋关节疼痛，1例（5.3%）表现为脊背部疼痛，1例（5.3%）表现为周身关节疼痛；5例（26.3%）患者以皮肤病作为首发症状，其中3例（15.8%）表现为掌跖脓疱疮，1例（5.3%）表现为足部脓疱疮，1例（5.3%）表现为掌跖脓疱疮合并下肢银屑病样皮损。

2.3　骨关节及皮肤受累特点

骨关节及皮肤均受累患者16例（84.2%），仅骨关节受累、无皮肤受累的患者3例（15.8%）。骨关节受累部位依次为前胸壁15例（78.9%）、脊柱13例（68.4%）、外周关节11例（57.9%）、骶髂关节9例（47.4%）；受累的外周关节中，髋关节受累占5例（26.3%）、下颌关节仅占1例（5.3%）。皮肤受累患者中16例（84.2%）为掌跖脓疱疮，1例（5.3%）仅表现为足部脓疱疮，2例（10.5%）掌跖脓疱疮伴下肢银屑病样皮损，7例（36.8%）掌跖脓疱疮合并双手指甲损坏；骨关节疼痛先于皮肤表现患者14例（73.7%），皮肤表现先于骨关节疼痛5例（26.3%）。SAPHO综合征患者皮肤受累表现见图1。

2.4　实验室及影像学检查

19例患者中红细胞沉降率（ESR）升高11例（57.9%），C反应蛋白（CRP）升高11例（57.9%），IgA升高3例（16.7%），抗核抗体（ANA）（ ）2例（11.1%）。人类白细胞抗原-B27（HLA-B27）除1例患者未查外，其余18例（94.8%）均为阴性。

18例患者行99 TCm-亚甲基二膦酸盐（MDP）全身骨显像检查，平均骨关节受累位点数为（3±1）个。在受累位点中，前胸壁受累患者15例，其中胸锁关节受累8例，锁骨受累3例，第1肋骨受累4例，胸骨柄受累4例，4例患者呈典型"牛头征"改变（典型病例见图2，扫描文章二维码查看彩图）。2例行全脊柱或胸腰椎CT扫描，提示不同程度骨密度增高、毛糙、肥厚硬化，1例行右股骨干扫描，提示骨皮质破坏，髓腔内密度增高。1例行骶髂关节磁共振成像（MRI）检查，可见骶髂关节硬化，骶髂关节炎。1例行踝关节CT扫描，提示双踝关节少量积液，踝关节骨面毛糙，伴轻度糜烂，跟骨骨面有轻度骨赘形成。1例行正电子发射计算机断层显像（PET-CT）见双侧颈部、锁骨上区多发淋巴结，脊柱及左侧髋臼多发骨质破坏。

2.5　合并症及手术史

9例（47.4%）患者合并呼吸系统疾病，其中6例（31.6%）合并扁桃体炎，3例（15.8%）合并咽炎，3例（15.8%）合并鼻炎，1例（5.3%）合并支气管炎；3例（15.8%）合并骨关节炎，1例（5.3%）合并骨质疏松，1例（5.3%）合并骨量减少；1例（5.3%）有乳腺癌手术史。

本组6例合并有扁桃体炎的患者中，4例患者关节疼痛及皮损症状与扁桃体疼痛相伴发生，2例患者诉自觉扁桃体疼痛不明显，后经耳鼻喉科检查发现扁桃体炎。6例患者均表现骨关节受累合并掌跖脓疱疮，其中1例除掌跖脓疱疮外，合并下肢银屑病样皮损。3例患者因反复发作的关节疼痛及掌跖脓疱疮行扁桃体切除术。2例患者术后症状得到改善，皮肤、指甲损害消失，术后1年内皮肤症状基本无复发；1例患者仅术后1周内自觉关节及皮肤症状减轻，但1周后关节及皮损症状复发。6例合并扁桃体炎的SAPHO综合征患者临床特征见表2。

2.6　用药及随访情况

19例患者中10例曾单用非甾体类抗炎药（NSAIDs），关节疼痛均有所减轻，但停药后症状反复。12例患者曾使用抗风湿药（DMARDs），其中3例单用DMARDs类药物后关节疼痛有效改善（1例艾拉莫德、1例来氟米特、1例巴瑞替尼）。1例患者使用雷公藤多苷联合中药治疗，皮疹及关节疼痛均减轻。6例患者在单用或联合使用DMARDs类药物的过程中因不能耐受不良反应而停药。

4例患者使用糖皮质激素治疗期间关节及皮疹均改善，但减量停药后症状反复。4例患者曾使用生物制剂，1例患者交替使用白介素23（IL-23）抑制剂、肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂后，皮肤症状得到改善，但关节疼痛仍间断发作；2例使用TNF-α抑制剂后无效；1例因注射TNF-α抑制剂后出现过敏反应停药。3例患者曾使用抗生素治疗，其中1例患者使用后关节及皮肤症状均有改善，但停药后症状反复。3例患者曾使用双磷酸盐，皮疹及关节疼痛无明显改善。

2.7　误诊情况

19例患者中10例（52.6%）曾经历误诊：6例（31.6%）误诊为单纯性掌跖脓疱病，1例（5.3%）误诊为强直性脊柱炎，1例（5.3%）误诊为骨结核，1例（5.3%）误诊为软骨瘤，1例（5.3%）误诊为乳腺癌骨转移（该患者有乳腺癌病史）；平均延迟诊断时间为（3±5）年。其中1例患者因下颌关节骨肥厚，反复行下颌骨刮骨术，反复发作，延迟诊断16年。

3　讨论

SAPHO综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，发病率不超过1/10 000[5]。目前，该病发病机制尚不明确，感染学说认为该病与某些厌氧微生物感染有关，厌氧微生物可通过诱导T淋巴细胞介导的体液免疫和炎性反应导致SAPHO综合征的发生；也有研究认为该病属于血清阴性脊柱关节病范畴，炎症性骨关节症状可能是疾病的始动因素[1]。SAPHO综合征临床表现多样，皮肤和骨关节病变发生的时间顺序不确定，对诊断提出了严峻挑战[3]。有研究报道，该病3个月内确诊患者仅占15.62%，延误诊断的问题十分严重[6]。

本研究分析了19例SAPHO综合征患者的一般特征，患者平均发病年龄为40岁，与既往文献报道（平均发病年龄为30~50岁）一致[7]。从男女比例来看，SAPHO综合征的患者中女性（17例，89.5%）比例高于男性（2例，10.5%），这一结果与法国、美国、日本等队列研究结果一致[8]。本组19例SAPHO综合征患者中18例HLA-B27均为阴性，有1例患者有强直性脊柱炎家族史、2例有掌跖脓疱疮家族史。根据既往文献报道，SAPHO综合征有一定的家族聚集性[9]，与某些单核苷酸多态性相关[10]。然而，SAPHO综合征与人类白细胞抗原（HLA-A26、HLA-B27、HLA-B39和HLA-B61）之间的关系目前还存在争议，其遗传易感性仍有待进一步研究[3，11 12]。

SAPHO综合征首发症状不一，为早期诊断和治疗带来巨大的挑战。本研究中19例患者中，以骨关节疼痛为首发症状的患者14例（73.7%），以皮肤病作为首发症状的患者5例（26.3%）。关于骨关节病变与皮肤病变出现的顺序，不同的研究结果不一致，尚需更多大样本的研究来论证[1]。有研究认为SAPHO综合征的首发症状可能与发病年龄有关，发病年龄越晚，以骨关节表现为首发症状的比例越大，不同年龄发病的SAPHO综合征患者发病机制可能存在异质性[13]。但随着疾病的进展，大多数患者会同时出现骨关节及皮肤受累，本研究中有16例（84.2%）患者出现骨关节及皮肤受累，3例（15.7%）患者仅表现为骨关节受累，与文献报道基本一致[1]。因此，临床上一旦发现患者存在持续的骨损害和/或相关皮肤症状时，需要及时考虑到SAPHO综合征的可能。

骨炎和骨质增生是SAPHO综合征的核心表现，骨关节受累通常影响多个部位[3]。在成人中，最常受累的是前胸壁，其次是中轴关节（包括脊柱和骶髂关节）、四肢长骨、不规则骨（如下颌骨）和外周关节。其中，前胸壁受累发生在65%~90%的患者中，影响的部位包括胸肋关节、胸锁关节、胸锁韧带，患者常出现该部位的疼痛及软组织红肿，属于SAPHO综合征的典型特征[14 15]。32%~52%的患者有中轴关节受累，出现脊柱关节病变及骶髂关节炎，表现为脊柱或臀部区域的疼痛，骶髂关节炎的患者可多达13%~52%[1，14 15]。外周关节受累在SAPHO综合征患者中很常见，发生在65.8%~82.9%的患者中，仅1%~10%的患者出现下颌病变[1]。本组患者常见的骨关节受累部位依次为前胸壁、脊柱、外周关节、骶髂关节，仅1例患者出现下颌关节病变，关节受累的特点与上述文献报道基本相符。

皮肤受累表现可出现在SAPHO综合征的任何阶段，也可不存在，主要表现为掌跖脓疱疮、重度痤疮、银屑病样皮损。在一项包含354例SAPHO综合征患者的研究中发现，存在皮肤受累的患者中有91.9%患有掌跖脓疱疮，14.3%患有痤疮，15.8%患有寻常型银屑病[16]。一些案例也报告了SAPHO综合征的指甲损害[8]。本研究中，掌跖脓疱疮16例（84.2%），2例（10.5%）伴下肢银屑病样皮损，7例（36.8%）合并双手指甲损坏，本组患者中未见痤疮表现的患者，考虑结果间的差异与纳入的病例数量有关。

目前，SAPHO综合征尚无特异性的实验室检查指标，但在疾病的活动期可以看到ESR和CRP升高[3]。在本研究中有11例患者ESR升高，11例患者CRP升高，提示这些患者可能处在疾病活动期；此外，本组研究中有3例患者IgA升高，且这3例患者均伴有ESR和/或CRP的升高，这和既往文献报道中提到的SAPHO综合征患者IgA可在疾病活动期升高是一致的[17]。影像学检查对于SAPHO综合征骨关节病变的诊断、认知及疗效评估有着重要的意义。其中，99MTc-MDP全身骨显像对诊断SAPHO综合征骨关节受累具有较高灵敏度，是该病的首选影像学检查。当SAPHO综合征患者的双侧胸锁关节、第一胸肋关节及胸骨-胸骨柄连接同时受累时，可呈现特征性的"牛头征"表现，但典型"牛头征"发生率并不高[18]。本组研究中有4例患者出现了典型"牛头征"表现，多数表现为不完全"牛头征"或单侧"牛角征"，这与文献报道中提到的约20%患者骨显像呈典型"牛头征"表现是相符的[19]。除全身骨显像外，全脊柱CT、骶髂关节CT或MRI，外周关节的CT或X线检查均能较好的发现脊柱、骶髂关节及外周关节病变；全身PET-CT可评估全身骨关节受累情况，但限于其价格昂贵，不作为主要检查手段[20]。

近年来，扁桃体炎与SAPHO综合征的关系逐渐引起人们关注。扁桃体是大多数隐匿性慢性感染的常见部位，多项研究表明扁桃体炎可能与SAPHO综合征有一定的相关性。XIANG等[21]研究发现大约2/3的SAPHO综合征患者存在扁桃体炎，并认为合并有扁桃体炎患者皮肤、指甲病变较严重，扁桃体切除术可能与SAPHO患者的骨和皮肤症状改善有关。此外，金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌是常见的引起复发性扁桃体炎的病原微生物，有研究者从SAPHO综合征患者的骨活检中分离出痤疮丙酸杆菌和金黄色葡萄球菌，认为扁桃体炎可能与该病的发生、发展有关[22 23]。本研究中，6例患者合并扁桃体炎，均存在掌跖脓疱疮，其中3例患者因反复发作的关节疼痛及掌跖脓疱疮行扁桃体切除术，2例患者术后症状得到改善，尤以皮肤、指甲改善明显；另有1例患者术后1周内症状有所减轻，1周后再次复发。值得注意的是，1例在SAPHO综合征发病前已切除扁桃体的患者，在发病后仅有关节受累情况，无皮肤受累表现，这是否与扁桃体切除有关尚不清楚。总之，扁桃体炎可能在SAPHO综合征的发生、发展中起到了重要作用，扁桃体炎与SAPHO综合征的关系以及扁桃体切除术对SAPHO综合征的治疗作用仍需进一步研究探索。

目前，治疗SAPHO综合征的首要目的是改善患者症状，包括缓解骨痛和改善皮疹[3]。NSAIDs是缓解关节症状的一线用药，但对于有广泛骨髓炎表现的SAPHO综合征患者来说，单用NSAIDs是不够的[24]。部分DMARDs类药物及双磷酸盐被认为治疗SAPHO综合征有效，但由于目前大多为个案报道，仍需要更多的证据来证实这些药物的疗效[25 26 27]。生物制剂目前也被应用于改善皮肤和关节受累，有文献报道阿达木单抗及依那西普对改善SAPHO综合征患者骨关节和皮肤损伤有一定疗效[28 29]。对TNF-α抑制剂无效的患者，可以使用IL-1抑制剂和靶向IL-17/IL-23轴的生物制剂[30]。本研究中有4例患者曾使用生物制剂治疗，1例患者在交替使用TNF-α及IL-23抑制剂的过程中，皮肤症状得到改善，其余3例患者均未见明显效果。痤疮丙酸杆菌被认为是SAPHO综合征可能的触发因素，因此，抗生素可能对部分SAPHO综合征患者有效[31]。有文献报道，四环素、阿奇霉素、克林霉素、头孢卡宾可治疗SAPHO综合征的痤疮[12，23，31 32]。本研究中有3例患者曾使用抗生素治疗，1例患者关节及掌跖脓疱疮症状得到改善，但停药后再次复发。总之，由于目前关于SAPHO综合征缺乏基于临床随机对照试验的证据，SAPHO综合征的治疗仍处于摸索阶段，尚未达成共识。

SAPHO综合征临床表现多样且不典型，容易发生误诊[6]。从本研究的误诊分析结果可以看出，有10例（56.2%）患者经历了误诊，其中有6例（31.6%）误诊为掌跖脓疱疮。有研究发现，10例首诊于皮肤科的患者6例会误诊为掌跖脓疱疮；该病常见的其他误诊疾病中也包括了本研究中提到的强直性脊柱炎、骨结核等[6]。究其原因，考虑与患者的首发症状多样以及临床医师对SAPHO综合征缺乏认识有一定的关系。因此，临床接诊疑似SAPHO综合征患者时，避免只注重某一专科病变，应及时行受累局部影像学及全身骨扫描检查，减少误诊的发生。

综上所述，SAPHO综合征临床表现异质性高，且目前尚无特异性的检查指标，诊断具有挑战性。本研究分析了19例SAPHO综合征患者的临床特征，从首发症状、骨关节及皮肤表现、实验室及影像学检查、合并症、用药及随访、误诊情况等方面进行了初步分析，以提高对SAPHO综合征疾病特征的认识，对缩短延迟诊断时间、降低误诊率具有重要意义。

本研究为单中心回顾性研究，样本来源有限，可能造成统计结果具有一定的偏倚。在未来的研究中，可采用前瞻性、多中心的研究方法，进一步探讨SAPHO综合征患者的临床特征，以提高临床医生对SAPHO综合征的认识，实现早诊断、早治疗。

本文无利益冲突。

参考文献略。