crest综合征名词解释：Cronkhite-Canada综合征三例报道并文献复习
crest综合征名词解释：Cronkhite-Canada综合征三例报道并文献复习CCS目前被认为是一种以外胚层异常和胃肠道弥漫性息肉改变为特征伴有蛋白质丢失的非遗传性罕见病，该病于1955年被首次报道[2]，1966年JARNUM和JENSEN将其命名为CCS[3]。迄今为止，全世界关于CCS的文献报告约500余例，以亚洲居多，其中日本的病例高达75%[1 4]，我国仅80余例。据估计，2017年日本CCS患病率约为3.7/1 000 000，男女患病率无显著差异（男/女=1.1）[5]，有症状的CCS发病年龄为31~86岁，平均发病年龄为63.5岁[1]，中老年患者多发，本次报道的3例患者均超过50岁，平均年龄为59.3岁。除疾病本身原因外还需考虑青年患者对脱发、脱甲、皮肤色素沉着等自身变化不重视，对内镜检查接受度较低，也可能会导致CCS诊断延误甚至误诊。患者，男，59岁，因"乏力3个月，脱发、脱甲、食欲不振2个月"于2021-09-05首次就诊于山
Cronkhite-Canada综合征临床较为罕见，发病机制未明，本次病例报道阐述了该病的临床症状、内镜下病变特点、病理改变及相应的治疗措施，早期诊断、以糖皮质激素为中心的药物治疗、定期内镜检查和新的治疗方案可能为未来更好的预后提供更多实践经验，以期提高临床医师对该病的认识和理解，在临床工作中减少漏诊、误诊。有关该病的具体发病机制、治疗尚需大样本、多中心、长期的随访研究验证。
Cronkhite-Canada综合征（Cronkhite-Canada syndrome，CCS）又称为息肉-色素沉着-脱发-爪甲营养不良综合征，目前被认为是一种非遗传性罕见疾病，主要表现为消化道症状（全消化道多发息肉、腹泻、腹痛、食欲不振、味觉异常、口渴等）和外胚层症状（毛发脱落、爪甲脱落、色素沉着）等[1]。目前CCS尚无统一治疗方案，多以经验性治疗为主。本文阐述了2012年8月至2021年9月于山东大学齐鲁医院确诊为CCS的3例患者的临床特点及诊疗过程并做文献复习。本研究经山东大学齐鲁医院医学伦理委员会批准（第2021247号）。
1 病例简介1.1 病例1患者，女，54岁，因"腹泻、腹胀伴消瘦3个月"于2012-08-08首次就诊于山东大学齐鲁医院。2012年5月于德州市人民医院行胃镜检查示：胃占位（Borrmman IV型）？十二指肠黏膜肥厚。病理检查示：胃窦炎性息肉样改变，间质疏松，炎性细胞浸润，未见明显恶性成分，需密切治疗、观察，如临床怀疑占位，请再送检；幽门螺杆菌（HP）阴性；十二指肠慢性炎症。入院体格检查示：头发稀疏，面部及双手可见浅棕色至深棕色斑点样色素沉着，双手及双足指（趾）甲脱落，可见新生甲覆盖甲床3~4 mm。入院后行胃镜检查示：全胃弥漫黏膜隆起呈大小不一、不规则息肉样，隆起之间黏膜失去正常结构，呈溃疡样改变；胃壁僵硬，蠕动差；十二指肠黏膜呈弥漫细颗粒样，凹凸不平，部分黏膜隆起呈息肉样（图1A）；超声胃镜（endoscopic ultrasound，EUS）探查全胃见胃壁失去正常结构，黏膜层明显增厚、不规则，胃壁各层次正常结构消失（图1B）。肠镜检查示：降结肠见肠腔多发息肉样隆起，致肠腔狭窄，进镜受阻，退镜观察见降结肠及乙状结肠多发息肉样黏膜隆起（图1C）。病理检查示：胃窦胃黏膜息肉（图1D）；降结肠增生性息肉，伴慢性炎症（图1E）。根据患者病史、临床表现和辅助检查，考虑诊断为CCS。给予泮托拉唑、西咪替丁等药物抑酸、保护胃黏膜及营养支持等对症治疗后好转出院。
2012年11月患者因"血便"再次入院，实验室检查示：白蛋白20 g/L，血红蛋白120.9 g/L，大便隐血阳性，由于白蛋白较低，未能行内镜下诊治，给予补充白蛋白、抑酸及营养支持治疗后出院，并嘱患者病情允许时择期复查内镜。2014年11月患者因"肠坏死并急性腹膜炎"就诊于齐鲁医院急诊外科，行剖腹探查、小肠部分切除、升结肠切除、小肠造瘘术，术后病理检查示：小肠及升结肠管状腺瘤Ⅰ级（数百枚），肠壁大部分坏死，两端切缘查见腺瘤；肠系膜淋巴结10枚，部分淋巴结内查见出血及坏死；阑尾慢性炎症。2016年6月及2017年6月分别行造瘘口旁疝修补术、腹壁疝修补术。
2018年7月于德州市人民医院复查胃镜示胃占位，病理示胃体低黏附性癌（印戒细胞癌），后至齐鲁医院行全胃切除术，术后病理示胃低分化腺癌伴印戒细胞癌（Borrmann分型：弥漫浸润型，Ⅳ型；Lauren分型：弥漫型；WHO分型：低黏附性癌），切面积（20×2.5）cm2，侵达浆膜下脂肪组织，上下切线及吻合器切线均未查见癌累及。查见脉管内癌栓及神经侵犯，网膜组织内查见癌。小弯侧淋巴结（5/7）枚及大弯侧淋巴结（12/12）枚查见癌转移。免疫组化检查示：钙黏蛋白E（E-Cad）阳性，细胞角蛋白20（CK20）阳性，核转录因子蛋白CDX2阳性，P53蛋白散在阳性，造血祖细胞抗原34（CD34）血管阳性，唾液酸糖蛋白-40（D2-40）淋巴管阳性，人类表皮生长因子受体2（Her-2）强阳性，占10%~15%，肿瘤增殖抗原67（Ki-67）阳性率30%。MutS同系物2（MSH2）：无缺失（正常）；MutS同系物6（MSH6）：无缺失（正常）；MutL同系物1（MLH1）：无缺失（正常）；减数分裂后分离增强蛋白2（PMS2）：无缺失（正常）。肿瘤细胞呈DNA错配修复基因MSH2、MSH6、MLH1、PMS2正常染色模式，提示肿瘤为散发性（图1F，彩图请扫描正文首页二维码）。2018年8月出院后建议患者定期肿瘤科就诊，此后患者失访，未再复诊。
1.2 病例2患者，男，65岁，因"味觉异常9个月，脱甲、脱发6个月，消瘦2个月余"于2021-06-04首次就诊于山东大学齐鲁医院。入院体格检查示：头发稀疏，四肢及后背散在皮肤隆起性斑丘疹，手掌及脚掌可见色素沉着，双手及双足指（趾）甲脱落。实验室检查示：白蛋白36.1 g/L，抗核抗体（ANA）阴性，大便隐血弱阳性。胃镜检查示：食管下段近贲门处可见1处舌状橘红色黏膜岛及1条纵行充血糜烂带；胃底、胃体、胃窦及胃角黏膜充血水肿，可见片状黏膜增生，表面充血水肿、覆陈旧性血迹；十二指肠球部及降段黏膜充血水肿，可见散在片状糜烂。镜下诊断：Barrett食管，反流性食管炎（A级），胃窦、胃体病变待病理，十二指肠炎；HP阴性（图2A）。后给予胃镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）切除一枚息肉送检。肠镜检查示：回肠末端、升结肠、横结肠、降结肠可见多发结节样增生，乙状结肠黏膜光滑，直肠可见散在白色息肉样黏膜隆起，直径0.1~0.3 cm。镜下诊断：回肠末端、升结肠、横结肠、降结肠病变待病理，直肠多发息肉（图2B）。胶囊内镜检查示：符合CCS（图2C）。病理检查示：胃窦、胃体符合增生性息肉（图2D），胃窦EMR炎性增生性息肉（图2E），回肠、升结肠、横结肠、降结肠黏膜急慢性炎症伴息肉样增生（图2F）（彩图请扫描正文首页二维码）。给予糖皮质激素（泼尼松40 mg/d）、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）等治疗后出院，2021年8月就诊于齐鲁医院消化内科门诊，泼尼松减量至35 mg/d，消化道症状好转，未再脱发、脱甲。
2021-11-22再次入院，胃镜检查示：胃体、胃窦见大量息肉样隆起，簇状分布，大者数厘米，表面充血发红，符合增生性息肉表现，在胃窦给予EMR切除一枚息肉送检，十二指肠球部及降段黏膜充血水肿，散在弥漫性息肉样隆起。镜下诊断：胃多发息肉（息肉病）性质待病理，十二指肠多发息肉样隆起（胃化生）（图3A）。肠镜检查示：回盲部黏膜充血水肿，未见溃疡及肿物；升结肠黏膜光滑，弥漫分布直径0.3~1.0 cm息肉样黏膜隆起，表面充血水肿，EMR切除1枚息肉送检；横结肠、降结肠黏膜散在分布直径0.3~1.0 cm息肉样黏膜隆起，表面充血水肿，余黏膜下血管纹理清晰；乙状结肠及直肠黏膜光滑，黏膜下血管纹理清晰。镜下诊断：结肠多发息肉（图3B），升结肠EMR及冷切除术。胶囊内镜检查示：符合CCS（图3C）。病理检查示：胃窦形态符合增生性息肉（图3D），升结肠形态符合炎性息肉，幼年型（图3E，彩图请扫描正文首页二维码）。免疫组化检查示：CDX2阳性，β-连锁蛋白（β-Catenin）核阴性，淋巴细胞结合增强因子1（LEF1）阴性，Ki-67阳性率20%。内镜下见胃肠道中息肉数目减少、体积缩小，结肠病灶的疗效优于胃，提示糖皮质激素治疗有效。给予糖皮质激素（泼尼松35 mg/d）、PPI等治疗后出院，嘱患者出院后定期门诊复诊，糖皮质激素逐渐减量。
患者，男，59岁，因"乏力3个月，脱发、脱甲、食欲不振2个月"于2021-09-05首次就诊于山东大学齐鲁医院。2021-08-04于济宁市兖州区医院查胃镜示胃多发息肉，HP阴性，肠镜检查示：结肠多发息肉。病理检查示：胃体黏膜重度慢性炎症，中度活动，胃窦黏膜中度慢性炎症，食管黏膜慢性炎症；升结肠炎性息肉，间质内见较多嗜酸性粒细胞。入院体格检查示：头发稀疏，全身皮肤未见明显色素沉着，双手及双足指（趾）甲脱落。实验室检查示：白蛋白29.5 g/L，ANA阴性。小肠镜检查示：经口进镜达回肠上段，反复进镜均无效后退镜，可见回肠上段、空肠各段黏膜水肿粗糙，绒毛粗长，部分绒毛倒伏，部分黏膜表面绒毛脱失，黏膜下血管网观察不清，十二指肠、胃腔内见弥漫结节样隆起（图4A、B）；经肛进镜达回肠中下段，反复进镜均无效后退镜，可见回肠中下段、下段、末端、回盲瓣及回盲部黏膜部分呈结节样隆起，结肠肠腔内见百余枚亚蒂及广基息肉，大者约（2.0×2.0）cm2，小者约（0.3×0.4）cm2，镜下诊断考虑CCS（图4C、D）。病理检查示：空肠黏膜中度慢性炎症（图4E），胃增生性息肉；回肠黏膜重度活动性慢性炎症（图4F，彩图请扫描正文首页二维码）。给予补充白蛋白、糖皮质激素治疗后出院。糖皮质激素治疗方案：泼尼松起始30 mg/d，1周后每周减5 mg/d，减至20 mg/d后每周减2.5 mg/d。2021年11月电话随访，泼尼松减量至5 mg/d维持，辅以PPI及钙剂，食欲不振好转，新指甲已长出，近期复查白蛋白>30 g/L。本次住院期间小肠镜未能贯通，尚有部分肠段未能明确病变情况，嘱患者定期复查小肠镜。
CCS目前被认为是一种以外胚层异常和胃肠道弥漫性息肉改变为特征伴有蛋白质丢失的非遗传性罕见病，该病于1955年被首次报道[2]，1966年JARNUM和JENSEN将其命名为CCS[3]。迄今为止，全世界关于CCS的文献报告约500余例，以亚洲居多，其中日本的病例高达75%[1 4]，我国仅80余例。据估计，2017年日本CCS患病率约为3.7/1 000 000，男女患病率无显著差异（男/女=1.1）[5]，有症状的CCS发病年龄为31~86岁，平均发病年龄为63.5岁[1]，中老年患者多发，本次报道的3例患者均超过50岁，平均年龄为59.3岁。除疾病本身原因外还需考虑青年患者对脱发、脱甲、皮肤色素沉着等自身变化不重视，对内镜检查接受度较低，也可能会导致CCS诊断延误甚至误诊。
迄今仍不清楚CCS的病因，通常被认为是一种与自身免疫机制相关的慢性炎症性疾病，目前的证据主要有ANA阳性[6 7]、血液循环中IgG4水平升高[8 9 10]、IgG4阳性浆细胞浸润的息肉[1 11 12]以及对免疫抑制疗法的总体临床反应良好[1 13]。多个研究发现HP感染与CCS相关[14 15 16]，抗HP治疗后CCS缓解[15 16]，日本的一项回顾性研究发现，CCS患者中HP阳性率为54.0%，成功根除HP后约53.3%的患者表现为内镜下缓解[1]。也有报道指出CCS患者有艰难梭菌[14]及肺炎克雷伯杆菌[17]检出。本次报道的3例CCS患者中2例ANA阴性、1例未查ANA，3例均无HP感染。
现阶段研究倾向于认为CCS是非遗传性疾病，本次报道的3例患者家族中均无类似发病情况。但印度的1例病例报告显示父子二人先后被确诊为CCS[18]，表明遗传异常可能在CCS的发病机制中发挥作用。一项全外显子组测序（WES）研究确定了一种罕见的蛋白激酶DNA激活的催化亚基DNA变体（PRKDC）可能与CCS发病有关[19]；另一项WES研究发现了mucin-3A（MUC3A）中的突变[20]；一项转录组分析研究发现INHBA基因上调可能与CCS患者炎症和多发恶性息肉的发展有关[21]。因此，遗传因素在CCS发生、发展中究竟扮演着何种角色尚需更多遗传学和流行病学研究验证。
消化道症状是CCS的主要表现，包括腹痛和腹泻，还可伴有频繁的恶心和反酸、厌食、味觉异常或疲劳。部分患者在背部、手背和足部可出现皮肤色素沉着，部分患者患有甲营养不良，累及一个或多个手指（足趾），部分患者出现脱发。此外，还有部分患者可出现水肿，尤其是眼睑和四肢。1995年，GOTO[4]报道的110例CCS患者均有胃肠道息肉病和色素沉着过度，胃肠道息肉病在CCS中占主导地位，可引起包括腹泻、体质量减轻、腹痛和偶尔的蛋白质丢失性肠病等消化道症状。此外，CCS的脱发可能先于其他症状，推测与伴随CCS吸收不良引起的休止期脱发有关[4]。本文报道的3例CCS患者内镜下均表现为胃肠道弥漫性多发息肉，均存在脱发、脱甲表现；病例1和病例2均以消化道症状为主要表现，且存在皮肤色素沉着；病例2的味觉异常、脱发、脱甲等胃肠外表现先于食欲减退、腹痛、腹泻等消化道症状；病例3以乏力起病，伴食欲不振等消化道症状及脱发、脱甲等胃肠外表现。此外，病例1和病例3均存在白蛋白水平降低表现。
CCS息肉特征性地分布在整个消化道中，最常见于胃和结肠，其次是小肠和直肠，但在食管中并不常见[1 11]。CCS息肉通常表现为广基无蒂息肉、固有层水肿和腺体囊性扩张[22]，与幼年性息肉及增生性息肉等常难以区分。因此，CCS的诊断基于病史、体格检查、胃肠息肉的内镜检查结果和组织病理学进行，消化内镜是本病最直接的检查手段，常需与Menetrier病以及其他息肉综合征鉴别，例如幼年息肉病、Peutz-Jeghers综合征、Cowden综合征、Turcot综合征和家族性腺瘤性息肉病等[8]。本次报道的3例CCS患者均未累及食管，除胃和结直肠外，病例1和病例3存在小肠受累，确诊2年后病例1的切除肠段检出管状腺瘤，确诊6年后发现胃低分化腺癌伴印戒细胞癌。
目前对于CCS尚缺乏有效的治疗手段，常用的治疗方法包括内科保守治疗和外科治疗，如糖皮质激素、合成代谢类固醇、PPI、组胺H2受体拮抗剂、营养支持、色甘酸钠、免疫抑制剂、抗生素、5-氨基水杨酸、利妥昔单抗、根除HP、手术及这些疗法的组合。糖皮质激素是诱导CCS缓解的主要药物，部分患者的胃肠道息肉部分或完全消失。有研究指出CCS活动期口服泼尼松30~49 mg/d疗效最佳[1]，但在糖皮质激素剂量逐渐减少期间可能复发[1 11 23 24]，是否应用糖皮质激素，剂量如何，后期治疗中如何减量，尚需大样本和长期的随访研究，这也对疾病管理造成挑战，因此需临床医师根据病情综合评估，定期、长期随访并给予健康宣教。本次报道病例1未使用糖皮质激素治疗，仅给予PPI及支持治疗，后期出现血便、肠坏死，发病6年后因胃癌行全胃切除术；病例2和病例3确诊CCS后给予泼尼松、PPI等治疗。病例2泼尼松起始剂量为40 mg/d，1个月后减至35 mg/d，共治疗6个月，目前症状控制可；病例3泼尼松30 mg/d服用1周后每周减5 mg/d，减至20 mg/d后每周减2.5 mg/d，现泼尼松5 mg/d维持，目前症状控制可。
通常认为CCS病情进展较快且预后不佳，CCS病程中发生胃肠道肿瘤的风险高于一般人群，曾有文献报道其死亡率超过50%[23]。有研究显示，在确诊CCS时胃癌和结肠癌的患病率分别为6.2%和12.4%，而在整个病程中胃癌和结肠癌的患病率分别为9.1%和19.5%[1]。中国的一项涉及31例CCS患者的回顾性队列研究表明，CCS患者通常对糖皮质激素反应良好，5年死亡率（12.6%）降低；较大的胃息肉（直径>2 cm）及高龄（年龄>60岁）与更差的预后相关；胃肠道弥漫性息肉治疗后可部分或完全消失，结肠病灶反应优于胃病灶；24例CCS患者中有3例（12.5%）在42.5个月的中位随访时间内发展为恶性肿瘤[25]。本次报道的病例2治疗后与上述表现一致，糖皮质激素治疗5个月后患者未出现腹痛、腹泻，脱发、脱甲情况未发生进展，复查内镜见胃肠道中息肉的数目及大小均明显下降，结肠病灶的疗效优于胃病灶。电话随访得知病例3目前泼尼松减量至5 mg/d维持，症状控制可，给予患者健康宣教并告知其择期复查小肠镜。而病例1未使用糖皮质激素，在确诊CCS 71个月后发展为胃癌。
内镜检查可以直接反映治疗效果，区分复发和其他可能的腹泻原因，从而指导治疗方案的调整，有研究显示持续内镜缓解的实现与癌症风险降低明确相关[1]，内镜检查间隔是经验性的，但建议至少每年检查一次[26 27]。虽然内镜随访在CCS管理中的作用尚不确切，但有望未来进行更多研究来探索随访内镜的适应证。在电话随访中反复告知患者须定期复查内镜，不适及时就诊，未来将对患者继续进行随访。
总之，CCS临床较为罕见，发病机制未明，本次病例报道旨在阐述该病的临床症状、内镜下病变特点、病理改变及相应的治疗措施，早期诊断、以糖皮质激素为中心的药物治疗、定期内镜检查和新的治疗方案可能为未来更好的预后提供更多实践经验，以期提高临床医师对该病的认识和理解，在临床工作中减少漏诊、误诊。有关该病的具体发病机制、治疗，尚需大样本、多中心、长期的随访研究验证。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源:李淑英 林颖敏 王敏. Cronkhite-Canada综合征三例报道并文献复习[J]. 中国全科医学 2022 25(33): 4210-4216. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0244.（点击文题查看原文）
