尿路上皮癌中突变的基因：最大规模上尿路尿路上皮癌基因组图谱研究

尿路上皮癌中突变的基因：最大规模上尿路尿路上皮癌基因组图谱研究（3）原发肿瘤和转移部位的TMB-H / MSI-H无显著差异，但是UTUC的MSI-H (3.4%)高于BUC的MSI-H (0.8%，p <0.001)。（2） BUC中RB1基因组更常见 (21% vs 7.8% p<0.001)。在1%的患者中观察到非FGFR3的激酶基因融合，包括0.5%的BRAF/ RAF1融合；在2%的病例中观察到BRAF突变/融合，并与FGFR3 基因组改变结果互斥(p = 0.002)。发病部位不同的尿路上皮癌，基因组的改变也不相同，其对应的发病机制、治疗手段也大不相同。近期发表于欧洲泌尿杂志的一项研究对比了479例上尿路上皮癌(UTUC)和1984例膀胱尿路上皮癌 (BUC) 的分子特征。总体而言，UTUC和BUC 的基因组图谱差异不大；与BUC相比，UTUC患者富集到更多的FGFR3和HRAS 短变异。结果显示转移性UC患者在系统治疗开始前

文章标题：Comprehensive Genomic Profiling of Upper-tract and Bladder Urothelial Carcinoma

期刊：European urology

影响因子：20.096

Take-home message

发病部位不同的尿路上皮癌，基因组的改变也不相同，其对应的发病机制、治疗手段也大不相同。近期发表于欧洲泌尿杂志的一项研究对比了479例上尿路上皮癌(UTUC)和1984例膀胱尿路上皮癌 (BUC) 的分子特征。总体而言，UTUC和BUC 的基因组图谱差异不大；与BUC相比，UTUC患者富集到更多的FGFR3和HRAS 短变异。结果显示转移性UC患者在系统治疗开始前常规进行全面基因组分析是十分必要的。

此项研究显示：

（1）UTUC患者中常出现FGFR3短变异(SV) 基因组改变 (20% vs 13%)和HRAS SV 基因组改变 (7.3% vs 3%)。UTUC中HRAS 基因组改变主要源于肾盂UC肿瘤(9.5%)而非输尿管UC(1.8%，p = 0.002)。

（2） BUC中RB1基因组更常见 (21% vs 7.8% p<0.001)。在1%的患者中观察到非FGFR3的激酶基因融合，包括0.5%的BRAF/ RAF1融合；在2%的病例中观察到BRAF突变/融合，并与FGFR3 基因组改变结果互斥(p = 0.002)。

（3）原发肿瘤和转移部位的TMB-H / MSI-H无显著差异，但是UTUC的MSI-H (3.4%)高于BUC的MSI-H (0.8%，p <0.001)。

结果表明，39%的UC患者存在1级或1级以上基因组改变，这表明患者可以通过已经获批的或临床试验治疗中获益。此外研究结果也说明了在转移性UC系统治疗开始前常规纳入全面基因组分析的必要性。

背景

膀胱尿路上皮癌(BUC)是整个尿路最常见的恶性肿瘤，在全球确诊癌症中排名第九。尿路上皮癌(UC)可能发生在整个尿路的任何部位，其中近90%起源于膀胱尿路的肿瘤是BUC，10%的UC发生在肾盂和输尿管，称为上尿路尿路上皮癌 (UTUC)。BUC或UTUC细胞起源于不同的胚胎组织，具有重叠的基因组和表型特征。有趣的是，微卫星不稳定性(MSI)和高甲基化状态的频率差异已经在这两者之间进行了描述，与一般人群相比，Lynch综合征患者发生UTUC的风险增加，而发生BUC的频率较低。此外，先前的研究报道，与BUC相比，UTUC中FGFR3突变的频率更高，同时观察到UTUC更频繁地表达与腔管UC分子亚型一致的基因，而BUC倾向于表达标记尿路上皮基底细胞的基因，属于基底样亚型。综上，本文分析了UTUC和BUC之间以及不匹配的原发组织和转移组织之间的体细胞基因组改变(GAs)发生率的差异，并假设识别不同的治疗机会。

研究数据来自Foundation Medicine Inc. 数据库，对未治疗的、原发性肿瘤样本、化疗治疗的原发性肿瘤或活检转移部位的晚期UC患者的组织样本进行分析。对395个癌症相关基因和31个癌症重排基因中选择的内含子进行平均深度为781X的全面基因组分析。分析了碱基替换、短插入/缺失(indel)、重排和拷贝数改变(扩增和纯合子缺失)的结果。接下来确定二者的微卫星状态，并计算肿瘤突变负荷(TMB)。此外，进行了基于杂交捕获的循环肿瘤DNA(ctDNA)基因组图谱分析，并对多达70个基因进行了平均深度高于8000X的测序。

主要结果

患者与肿瘤特征

2463例患者肿瘤组织的全面基因组分析:479例UTUC(163例输尿管癌，316例肾盂癌)，1984例BUC; 293例(61%)和1146例(58%)来自原发肿瘤，而86例(18%)和498例(25%)来自不匹配的内脏转移部位，40例(8.4%)和187例(9.4%)来自淋巴结。所有原发肿瘤样本均为高级别。UTUC组患者的中位年龄为68岁，BUC组患者的中位年龄为67岁。在UTUC队列中，女性患者所占比例明显更高 (38% vs 26%;p<0.001)。

表1. 实验组的主要病人及肿瘤特征

BUC和UTUC中基因组改变的鉴定

图1 BUC和UTUC组中基因组改变情况及非FGFR3重排的频率

TERT(启动子区域)、TP53和CDKN2A是两组中最常见的改变基因，TERT (68% vs 47%，p <0.001)和TP53 (58% vs 49%，p = 0.04)在BUC中更常见，而CDKN2A (35% vs 40%，p = 0.4)在UTUC中更常见。此外，BUC中RB1改变更频繁(8% vs 21%，p<0.001); 而FGFR3 (26% vs 19%，p = 0.02)和HRAS (6.9% vs 2.8%，p = 0.006) 基因组改变在UTUC中更常见。FGFR3突变的病例中，26.2%的UTUC和26.5%的BUC同时存在PI3KCA/RAS基因组改变。只有1%的患者(0.6% UTUC vs 1.1% BUC)观察到非FGFR3激酶融合，包括0.5%的BRAF/RAF1融合。2%(49/2463)的患者观察到BRAF突变/融合，并与FGFR3改变互斥(p = 0.002)。值得注意的是，除了RB1 基因组改变在原发部位肿瘤中的富集(21% vs 13%;p = 0.005)，没有观察到原发肿瘤和转移部位样本的基因组改变有显著差异；然而，当在BUC和UTUC亚组中进行比较时，仅BUC亚组中观察到显著差异 (24% vs 15%，p = 0.005 )。

图2 分析组中的BRAF突变和融合谱

评估基因组改变对免疫治疗的获益

DNA损伤应答通路基因组改变、MSI-H状态和高TMB被认为是UC患者对免疫检查点抑制剂反应较高的生物标志物。总的来说，原发肿瘤和转移部位的TMB-H /MSI-H没有差异，但UTUC的MSI-H(3.4%)相对于BUC (0.8%，p<0.001)发生率更高。排除MSI-H患者，UTUC的中位TMB (4.4 mut/Mb)低于BUC (7 mut/Mb)。总的来说，在UTUC组中，HRR基因的基因组改变与更高的TMB和杂合性的全基因组缺失的百分比显著相关。

评估基因组改变对靶向治疗的获益

使用了经过改进的ESCAT计算患者匹配治疗获益可能。总的来说，39%的UC患者具有ESCAT分级1-2 级的基因组改变，这表明患者可能从已批准或正在研究的靶向治疗中获益。此外，29%的UC患者具有3级基因组改变，这为临床试验的考虑提供了强有力的依据。

图3 BUC和UTUC中靶向基因组改变和特征基因的鉴定

肿瘤组织与ctDNA样本基因组图谱的比较

对126例患者进行了细胞游离ctDNA基因组图谱分析。在103名有分期信息的患者中，90.3%(93/103)在进行液体活检时出现转移性疾病。总体而言，87%(110/126)的病例可检测到ctDNA。在检测到ctDNA的病例中，16.4%的病例检测到FGFR3 基因改变(18例中22个FGFR3突变)，并且FGFR3 基因组改变在组织中的分布与未匹配的ctDNA相似。进一步研究发现突变分为仅在组织中发现的突变、仅在血液中发现的突变和共享突变(在组织和血液中都发现)。总的来说，69%的肿瘤组织呈阳性，71%的病例至少有一种突变。同时取样时间是影响肿瘤-血液检测一致性的重要原因。

图4 比较组织和血液样本基因组图谱差异

这是分析UTUC和BUC分子图谱的最大数据集。第一个重要的观察结果是UC有70%的可能可靶向/可操作基因组改变，这结果在UTUC和BUC中是相似的。在UC病例中，39%显示1级或1级以上基因组改变，这表明对已批准或正在研究的药物可能获益。作为UC治疗靶点的一个例子，ERBB2 基因组改变在大约9%的UTUC病例中被报道，结果与已报道的研究类似。

参考文献

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