腐化梭菌，肉毒梭菌肉身弱爆
腐化梭菌，肉毒梭菌肉身弱爆而德特里克堡（Fort Detrick），这个在新冠病毒全球流行前夕被突然关停并因此“出圈”的美国军事生物战实验室（旧称），据说就是在对肉毒毒素潜在用途考量的推动下，于二战期间成立的[8]。肉毒毒素作为生化武器的研究，最早可以和炭疽一起追溯到1930年代并持续到二战结束、日本生化部队（731部队）在伪满洲臭名昭著的人体实验[2 7]。A型肉毒毒素，据推算，70kg成人的致命量是0.7-0.9ug（气溶胶），即理论上来说，1克A型肉毒毒素可以杀死超过100万毫无防卫的人类[2]。而最毒里面又更毒的H型肉毒毒素，它的 DNA 序列甚至都不让公开。据文献记载，成人吸入10亿分之13克即可致命，即理论上来说，1克H型肉毒毒素气溶胶化后可杀死约7700万人[3-6]。立马联想到大规模杀伤性生物武器吧！没错，它就是。
在 JK 罗琳创造的魔法世界里，最强大的黑魔法属于谁？大反派伏地魔，毋庸置疑。他是天才魔法师，几乎掌握了永生的奥秘。
在真实人类世界里的，世界最强大的毒素，又属谁所有呢？答案是肉毒梭菌（Clostridium botulinum）。毒肉毒梭菌生产的肉毒毒素（Botulinum toxin），是人类目前所知世界上最毒的物质，没有之一。
先拿我们更为熟知的、快速致死的剧毒氰化物做参照，氰化物的人平均致死量大约在1.52 mg/kg 以成人70 kg计，摄入约0.1克氰化物就可致死[1]。
再看世界毒物之巅的肉毒毒素，目前人类发现的肉毒毒素有8种血清型，A~H。
A型肉毒毒素，据推算，70kg成人的致命量是0.7-0.9ug（气溶胶），即理论上来说，1克A型肉毒毒素可以杀死超过100万毫无防卫的人类[2]。
而最毒里面又更毒的H型肉毒毒素，它的 DNA 序列甚至都不让公开。据文献记载，成人吸入10亿分之13克即可致命，即理论上来说，1克H型肉毒毒素气溶胶化后可杀死约7700万人[3-6]。
立马联想到大规模杀伤性生物武器吧！没错，它就是。
肉毒毒素作为生化武器的研究，最早可以和炭疽一起追溯到1930年代并持续到二战结束、日本生化部队（731部队）在伪满洲臭名昭著的人体实验[2 7]。
而德特里克堡（Fort Detrick），这个在新冠病毒全球流行前夕被突然关停并因此“出圈”的美国军事生物战实验室（旧称），据说就是在对肉毒毒素潜在用途考量的推动下，于二战期间成立的[8]。
另外，根据联合国安全委员会（UNSC 位于纽约）的687决议披露，1990年海湾战争期间，伊拉克曾经制备不明类型的浓缩肉毒毒素19 000升，足够让当时的全球人口死上三回的量[9]。
作为伏地魔的映像，肉毒梭菌自然不忘挑战生老病死自然规律中的“老”——衰老。
时间划到21世纪，肉毒梭菌已然成为百姓口中的高频词汇，在这个百姓安居乐业的和平年代，它的身份，从人人谈之色变的大规模杀伤性生化武器，变成大家趋之若鹜的除皱抗衰神物。
肉毒梭菌最初对人类所施的黑魔法是致命的肉毒中毒（Botulism），以拉丁语的香肠“Botulus”命名。肉毒梭菌算是最古老的食源性致病菌之一了，从人类尝试腌制肉类开始，便伴随左右。
10世纪，拜占庭皇帝利奥六世（886-912在位）曾颁布法令，禁止生产把带血碎肉塞进猪肠而成的香肠。但相关努力并没能阻止制作和食用香肠的传统，18、19世纪，在德国西南部的 Wuerttemberg 州，致命肉毒中毒事件频发，意外成就了当地的食物中毒研究中心。
1793年，当地大学 University of Tuebingen 的 Johann Autenrieth 教授（1772–1835）建议政府收集由一线卫生官员、全科医生撰写的肉毒中毒病例报告，总结了肉毒中毒的肠道不适、复视、瞳孔放大等症状，还训诫当地的主妇，香肠必须充分煮熟[10]。
其中一份报告的撰写者便是 Autenrieth 教授曾经的学生，肉毒中毒研究史上最不容忽视的 Justinus Kerner 医生（1786-1862），一位蜚声国际的诗人和医学作家。
1820年，Kerner 医生发表收录了76个病例的肉毒中毒专著，并从1821年开始开展动物实验，包括从没有煮熟的香肠汤汁中提取、分离毒素，混着蜂蜜，喂给小鸟、小猫、兔子、青蛙、苍蝇、蝗虫以及蛇等动物，而后对症状进行观察[11]。
Kerner 医生是个狠人，连自己也不放过，是最早的“自体实验者”之一。动物实验后，他决定亲身体验，把几滴肉毒毒素提取物滴在自己的舌头上，发现肉毒毒素尝起来酸酸的，很像变质香肠的味道，接着便是轻微的肉毒中毒早期症状，“喉部有收紧和窒息的感觉……舌头感受到酸汁后，上颚和咽部迅速变干”。Autenrieth 教授知晓他的危险行径后，大为光火，严肃告诫了他[10]。
Justinus Kerner 医生画像，绘于1834年
1822年，根据临床观察、尸检结果以及动物实验，Kerner 医生在他的专著中描述了完整的肉毒中毒临床症状：呕吐、肠道痉挛、上睑下垂、散瞳、复视、吞咽困难，泪液、唾液、汗液、精液、尿液、鼻腔粘液等减少分泌，继发呼吸衰竭，导致死亡。他甚至准确地从临床症状推断出，这种毒素干扰的是外周神经和自主神经的信号传导[10]。
肉毒梭菌中毒的少年。CC licensed. 来源：http://cnx.org/content/m14960/latest/
至此，关于肉毒中毒的认识已经相当全面，只是，毒素的源头还没有浮出水面。直到1895年，另一起严重肉毒中毒事件在比利时小镇 Ellezelles 爆发。
事件由食用烟熏火腿引起，并导致3人死亡10人病危。给死者做尸检的是病理学家 Emile van Ermengem (1851-1932)，他同时也是一位微生物学家，曾受训于细菌学之父 Robert Koch (1843-1910) 的实验室，Ermengem 成功从烟熏火腿和死者的器官中分离出了一种厌氧细菌，命名为肉毒杆菌（Bacillus botulinus）[10]。
后来，鉴于其专性厌氧的属性，该菌被归类到梭菌属（Clostridium），重命名为肉毒梭菌（C. botulinum）。
肉毒梭菌是革兰氏阳性菌，革兰氏染色呈紫色，梭状，产孢，专性厌氧，在新鲜空气、室温（25-37℃）、pH >4.6的环境都不能生存，但可以生产芽孢续命，芽孢对环境适应力极强，新陈代谢极其缓慢，对高温也不敏感，广泛存在于土壤、（海）水或者水底沉积物中，等到了无氧环境，芽孢又可以生长成肉毒梭菌繁殖体，开始繁殖并产生那逆天的毒素。
一如失去肉身的伏地魔大人，拥有各色魂器，藏在各个犄角旮旯，时刻伺机复活肉身，施展黑魔法。
如果仅仅是肉毒梭菌芽孢进入消化道，通常没那么容易引起中毒。
芽孢抵达肠道后，虽然在肠道的低氧环境，可以转化成肉毒梭菌繁殖体，但在一个成熟的肠道微生态系统中，每个小小的生态位都被与人体共生了百万年的微生物瓜分好了，重兵把守着自己的地盘，对于生存能力本就不强的肉毒梭菌，容身之所都抢不到，没法定殖自然没法产生毒素。就如同没有肉身可依附的伏地魔，黑魔法自然无法施展。
但是，如果肉毒梭菌芽孢进入的是婴幼儿肠道，或者菌群紊乱的成人肠道，那就如同伏地魔进入没有傲罗保护的魔法世界。
婴幼儿的肠道微生态系统未搭建成熟，特别是6个月内的婴儿，肠道内参与生态位竞争的微生物在数量和种类上都有限，芽孢转化的肉毒梭菌在肠道定殖的几率增加，产生肉毒毒素，引发包括便秘、厌食、头部无法控制、流涎、哭声微弱等症状，俗称松软婴儿综合征，死亡率在10-20% [12]。
环境中的肉毒梭菌芽孢还可以在腌制食品过程中进入，到了腌制环节的封闭无氧环境，生长成肉毒梭菌繁殖体，产生肉毒毒素，食用后便可引起肉毒中毒。肉毒毒素尽管毒力很强，但在内部温度达到85℃并持续超过5分钟便可失活，因此，躲开这个黑魔法很简单，充分烹饪再食用便可。
肉毒梭菌芽孢还可以通过开放性伤口进入人体，蛰伏起来耐心等待伤口闭合，再生长成肉毒梭菌繁殖体，产生肉毒毒素。在这里它可不需要竞争生态位，更厉害的是，它不会触发免疫反应，所以一般连个发烧都不会有，除非有一起入侵的其他致病菌和免疫部队干上了。潜伏大约10天，黑魔法生效。
肉毒中毒的预防
那么毒素具体是如何攻击人体的，或者说，伏地魔的黑魔法是怎么生效的呢？
肉毒梭菌毒素可以非常活跃地通过胞吞和转运作用，进入体循环，穿过血管内皮屏障，抵达外周神经和自主神经系统，从脑神经开始，引发对称性、下行性、迟缓性麻痹[12]。
由于肉毒毒素分子量太大，不能突破血脑屏障，中枢神经系统得以幸免，不然后果简直不敢想象[13]。
肉毒毒素的攻击对象以神经终端的神经肌肉接点为主，其次是（副）交感神经节和副交感神经节后神经元[14]。
阻止神经递质ACH的释放，瘫痪肌肉
在神经肌肉接点，突触前神经元里有神经递质乙酰胆碱（ACH）小泡和 SNARE 复合体蛋白，肌肉细胞上有 ACH 受体。SNARE 复合体蛋白帮助 ACH 小泡与突触神经元膜融合，实现胞吐，把 ACH 释放到突触神经元外，接着，ACH 与肌肉细胞上的 ACH 受体结合，肌肉细胞接收到信号，便会做出肌肉收缩反应。
肉毒毒素入侵后，与神经元膜上的受体结合，通过胞吞作用形成小泡进入神经元。在神经元里，毒素的轻链断开、从小泡中释放出来，攻击 SNARE 复合体蛋白，被摧毁的 SNARE 蛋白无法帮助 ACH 小泡出胞，ACH 无法从神经元中释放出来，肌肉细胞上的 ACH 受体接收不到信号，肌肉便不会收缩，处于松弛状态，这就是肉毒毒素的致病机制。
当然啦，魔法的黑白主要取决于使用者的用途是正是邪。早在1822年，Kerner 医生在他的专著里，便提出肉毒毒素的治疗用途猜想。
如今，肉毒毒素在临床的用途很广泛，主要适用症是肌肉紧张（斜视、肌张力障碍、运动障碍、半面痉挛、阴道痉挛、特发性震颤、抽动症、颈部肌张力障碍等）、分泌失调（多汗症、流涎）、痛症（慢性偏头痛、癌痛）以及被大家所熟知美容除皱，主要原理都是让过度收缩的肌肉放松下来，或者抑制体液的分泌[15]。
也许大家会好奇，医用肉毒毒素可以重新用作生化武器吗？答案是否定的。
以一瓶在美国获得许可的A型肉毒毒素制剂为例，包含的剂量大约是吸入致死量的0.3%、口服致死量的0.005%，相当于一个人得生喝2000瓶制剂，或者吸入300瓶气溶胶化制剂，才会致死[2]。
因此，要将美容、治疗用途的肉毒毒素用作生化武器这个想法，是不切实际的。归根结底，肉毒毒素的剂量和用途决定了它是毒还是药。
肉毒梭菌，这个伏地魔般的存在，偏偏拥有无数魂器——芽孢，广泛存在于环境中，轻易可以入侵人类，时刻伺机复活成长成繁殖体，产生对人类致命的毒素。而肠道菌群紊乱的成人肠道，以及肠道微生态不成熟的婴幼儿肠道，都是伏地魔（肉毒梭菌）复活的温床，因此需要时刻警惕。
爱米基因提供的肠道菌群检测，采用全基因组宏基因组检测技术，可以精准侦查到肉毒梭菌的存在，并通过检测多种食源性致病菌、益生菌、微生物多样性、生化功能、抗生素耐药基因等项目，评估肠道微生态的整体健康状况。
定期的肠道菌群检测，更帮助我们监测全生命周期健康状况。
参考资料：
1. (2008) Cyanide. Health Canada https://www.canada.ca/en/health-canada/services/publications/healthy-living/guidelines-canadian-drinking-water-quality-guideline-technical-document-cyanide.html.
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7. (1999) Biological and Toxin Weapons:Research Development and Use from the Middle Ages to 1945. Oxford UniversityPress
8. Kinch M (2018) Between Hope and Fear: AHistory of Vaccines and Human Immunity. Pegasus Books
9. Council UNS (1995) Tenth Report of theExecutive Chairman of the Special Commission Established by theSecretary-General Prusuant to Paragraph 9(b) of Security Council Resolution 687(1991) and Paragraph 3 of Resolution 699 (1991) on the Activities of theSpecial Commission. In. United Nations Security Council New York.
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