神经母细胞瘤有特例会自愈吗（关于神经母细胞瘤）

逗爷 2023-05-07 03:26:28 617

神经母细胞瘤有特例会自愈吗（关于神经母细胞瘤）PHOX2B基因突变家族性神经母细胞瘤很少与先天性中央低通气综合征(Ondine curse)有关，后者是由PHOX2B基因的种系突变引起的。大多数导致Ondine curse或Hirschsprung病的PHOX2B突变都是聚丙氨酸重复，与家族性神经母细胞瘤无关。然而，在罕见的散发神经母细胞瘤和Ondine curse和/或Hirschsprung病患者中，已经发现了生殖系功能缺失的PHOX2B突变。在无相关Ondine curse或Hirschsprung病的散发性神经母细胞瘤患者中，没有发现PHOX2B的畸变。此外，约2%的神经母细胞瘤散发性病例发生体细胞PHOX2B突变。ALK基因突变家族性神经母细胞瘤(约75%的家族性病例)的主要原因是ALK基因酪氨酸激酶域点突变导致的生殖系ALK信号通路异常激活。在约9%的散发性神经母细胞瘤病例中，也可以看到ALK中的体细胞活化点突变。此外

儿童和青少年癌症的存活率已显著提高。从1975年到2010年，儿童癌症死亡率下降了50%以上。神经母细胞瘤的5年生存率同期上升，1岁以下儿童的5年生存率从86%上升到95%，1- 14岁儿童的5年生存率从34%上升到68%。儿童和青少年癌症幸存者需要密切监测，因为癌症治疗的副作用可能会在治疗数月或数年后持续或发展。

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤。在美国，每年确诊的病例超过650例。患病率约为每7000例活产1例;15岁以下儿童的发病率约为每年每100万例10.54例。约37%的患者为婴儿，90%的患者在确诊时年龄小于5岁，诊断时的中位年龄为19个月。资料显示，这是一种婴儿期疾病，在出生后第一个月的诊断率最高。黑人儿童神经母细胞瘤的发生率略低于白人儿童。然而，在肿瘤生物学上也存在种族差异，非裔美国人有着跟高的风险和死亡率。以人群为基础的婴儿神经母细胞瘤筛查研究表明，在出生后第一年未经临床检测到的神经母细胞瘤的自发性消退至少与临床检测到的神经母细胞瘤一样普遍。流行病学研究表明，环境或其他暴露与神经母细胞瘤发病率的增加或减少并没有明确的联系。

解剖

如图所示。神经母细胞瘤可在肾上腺和从颈部到骨盆的椎旁神经组织中发现。

神经母细胞瘤筛查(遗传易感性和家族性神经母细胞瘤)

对家族性神经母细胞瘤患者中罕见群体的结构DNA进行分析的研究，为深入了解肿瘤发生的复杂遗传基础提供了依据。大约1%到2%的神经母细胞瘤患者有神经母细胞瘤的家族史。这些儿童平均年龄较小(确诊时为9个月)，约20%患有多灶性原发性神经母细胞瘤。

生殖系突变。几个种系突变与神经母细胞瘤的遗传易感性有关，包括:

ALK基因突变 家族性神经母细胞瘤(约75%的家族性病例)的主要原因是ALK基因酪氨酸激酶域点突变导致的生殖系ALK信号通路异常激活。在约9%的散发性神经母细胞瘤病例中，也可以看到ALK中的体细胞活化点突变。此外，在少数MYCN扩增的神经母细胞瘤病例中，ALK是共扩增的(ALK在2号染色体上靠近MYCN)，这也可能导致ALK活化。ALK是一种酪氨酸激酶受体。

PHOX2B基因突变 家族性神经母细胞瘤很少与先天性中央低通气综合征(Ondine curse)有关，后者是由PHOX2B基因的种系突变引起的。大多数导致Ondine curse或Hirschsprung病的PHOX2B突变都是聚丙氨酸重复，与家族性神经母细胞瘤无关。然而，在罕见的散发神经母细胞瘤和Ondine curse和/或Hirschsprung病患者中，已经发现了生殖系功能缺失的PHOX2B突变。在无相关Ondine curse或Hirschsprung病的散发性神经母细胞瘤患者中，没有发现PHOX2B的畸变。此外，约2%的神经母细胞瘤散发性病例发生体细胞PHOX2B突变。

1p36或11q14-23位点缺失 在病例报道中，1p36或11q14-23位点的种系缺失与家族性神经母细胞瘤有关，在一些散发性神经母细胞瘤病例中也发现了相同的体细胞缺失。

其他癌症易感性综合症。与其他癌症易感性综合征相关的基因异常儿童可能会增加患神经母细胞瘤和其他恶性肿瘤的风险。以下综合症主要涉及典型RAS通路中的基因:

Costello综合征。

Noonan综合症。

神经纤维瘤病1型。此外，神经母细胞瘤已被描述的患者与以下综合征:

Li-Fraumeni综合症。

遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合症。

ROHHAD综合征(快速发作型肥胖、下丘脑功能障碍、低通气和自主神经功能障碍)

Beckwith-Wiedemann综合症。

散发性神经母细胞瘤的发生率也可能由于较弱的生殖系倾向而增加。全基因组关联研究已经确定了几个常见的基因组突变(单核苷酸多态性[SNPs])，它们的效应大小适中，与发展成神经母细胞瘤的风险增加有关。这些基因组风险突变大多与不同的神经母细胞瘤表型显著相关。（高风险与低风险的疾病）。

神经母细胞瘤的易感性和监测

美国癌症研究协会(AACR)在2016年儿童癌症易感性研讨会上提出了筛查建议。AACR建议，在生命的前10年，对以下个体进行生化和放射学监测，以便早期发现肿瘤:具有高外显率、可遗传的ALK或PHOX2B (NPARM)突变的个体(发生一个或多个肿瘤的风险为45%-50%)。患有Li-Fraumeni综合征和生殖系TP53-R337H突变的个体。具有Beckwith-Wiedemann综合征和生殖系CDKN1C突变的个体。Costello综合征和HRAS突变的个体。神经母细胞瘤患者，有较强的神经母细胞瘤家族史或明显的双侧/多灶性神经母细胞瘤。

监测包括以下内容:

腹部超声；采用气相色谱法和质谱法对尿儿茶酚胺(如尿扁桃酸(VMA)和同型钒酸(HVA))进行定量、规范化的评价(可作为尿肌酐规范化的随机尿标本)；

胸部X光片。

从出生或诊断为神经母细胞瘤易感性开始，每3个月监测一次，直到6岁，然后每6个月监测一次，直到10岁。在没有分泌儿茶酚胺的肿瘤的情况下，科斯特洛综合征患者的尿儿茶酚胺水平可能会升高，因此，只有非常高的水平或显著升高的水平才需要进一步的研究，而不仅仅是超声和x线胸片。患有Li-Fraumeni综合征的患者不应该进行胸部X光检查。

神经母细胞瘤筛查(一般人群)

目前的数据不支持在公众中进行神经母细胞瘤筛查。在3周、6个月或1岁时进行筛查，并没有降低年龄较大的儿童中具有不良生物学特征的晚期神经母细胞瘤的发生率，也没有降低神经母细胞瘤的总体死亡率。在这个年龄段对婴儿进行神经母细胞瘤筛查并没有显示出任何公共健康益处。

证据(反对神经母细胞瘤筛查):

一项大规模的北美人口研究表明，魁北克的大多数婴儿在3周6个月大时接受了筛查筛查能够发现许多具有良好特征的神经母细胞瘤，而这些特征在临床上从未被发现，这显然是因为肿瘤的自发消退。另一项针对1岁婴儿的研究显示了类似的结果。

神经母细胞瘤的基因组和生物学特征：根据诊断时的临床因素和生物学指标，可将儿童神经母细胞瘤再分为不同预测复发风险的亚组。

临床表现

神经母细胞瘤最常见的症状和体征是由肿瘤肿块和转移引起的，包括:

腹部肿块:这是神经母细胞瘤最常见的表现。

眼球突出和眶周淤斑:常见于高危患者，由球后转移引起。

腹胀:可能发生与呼吸损害的婴儿，因为大量的肝转移。

骨痛:与转移性疾病相关。

全血细胞减少:可能是由于广泛的骨髓转移。

发热、高血压和贫血:偶尔见于无转移的患者。

瘫痪:起源于椎旁神经节的神经母细胞瘤可通过神经孔侵入，压迫脊髓外。对有症状的脊髓受压立即给予治疗。

水样腹泻:罕见的情况下，儿童可能因肿瘤分泌血管活性肠肽而发生严重的水样腹泻，或因肠淋巴管扩张而发生蛋白丢失性肠病.化疗也可引起血管活性肠肽分泌，肿瘤切除可减少血管活性肠肽分泌。

霍纳综合征的存在:霍纳综合征的特点是有肌萎缩症、上睑下垂和无汗症。它可能是由星状神经节的神经母细胞瘤引起的，而没有其他明显原因的Horner综合征患儿也会检查神经母细胞瘤和其他肿瘤。

皮下皮肤结节:神经母细胞瘤的皮下转移常使上覆皮肤呈蓝色，通常仅见于婴儿。

青少年神经母细胞瘤的临床表现与儿童相似。唯一的例外是，青少年骨髓受累的频率较低，肺或大脑等不寻常部位的转移更频繁。

Opsoclonus / myoclonus综合症：包括小脑共济失调或opsoclonus/myoclonus在内的副肿瘤神经学表现，在神经母细胞瘤患儿中很少发生。英国的发病率估计为每年每100万儿童中有0.18例，诊断时的平均年龄为1.5至2岁。Opsoclonus/myoclonus综合征通常与普遍的、永久性的神经和认知缺陷有关，包括精神运动迟缓。神经功能障碍通常是一种表现症状，但可能在原发肿瘤切除后很久才出现。以opsoclonus/myoclonus为表现的幼儿中，约有一半被发现患有神经母细胞瘤。opsoclonus/myoclonus综合征患者的神经母细胞瘤通常具有良好的生物学特征，并且有可能存活，尽管有肿瘤相关死亡的报道。opsoclonus/myoclonus综合征似乎是由尚未完全确定的免疫机制引起的。原发肿瘤通常弥漫性浸润淋巴细胞。一些患者可能对免疫干预或神经母细胞瘤的切除产生神经上的强烈反应，但改善可能是缓慢和部分的;对症治疗常常是必要的。短期神经学结果可能优于接受化疗的患者，可能是由于其免疫抑制作用。促肾上腺皮质激素或皮质类固醇治疗可以有效，但有些患者对皮质类固醇没有反应。其他使用多种免疫调节药物、血浆置换、静脉注射丙种球蛋白和利妥昔单抗的治疗已被报道在某些病例中有效。已经探索了联合免疫抑制治疗，短期效果有所改善。儿童肿瘤小组(COG)完成了对opsoclonus-myoclonus ataxia综合征患者的第一个随机、开放标签的III期研究。新诊断的神经母细胞瘤和opsoclonus-myoclonus ataxia综合征患者年龄小于8岁，随机分为静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或不注射IVIG，同时接受强的松和风险适应治疗。在参与研究的53例患者中，IVIG组26例患者中有21例(81%)出现屈曲肌阵挛性共济失调综合征反应，而非IVIG组27例患者中有11例(41%)出现屈曲肌阵挛性共济失调综合征反应(优势比[OR]， 6.1;P = .0029)。本研究表明，接受化疗、皮质类固醇激素和免疫球蛋白治疗的患者与接受化疗和皮质类固醇激素治疗而未接受免疫球蛋白治疗的患者相比，短期神经反应有所改善。需要进一步的随访来评估这一人群的长期神经发育和学习问题。

诊断

神经母细胞瘤的诊断评价包括:

肿瘤成像:对原发肿瘤肿块的成像通常是通过计算机断层扫描或磁共振成像(MRI)进行对比。椎管旁肿瘤可能威胁脊髓压迫。Metaiodobenzylguanidine (MIBG)扫描是神经母细胞瘤标准诊断评估的重要组成部分，包括原发肿瘤和转移部位。MIBG扫描对评估治疗反应也很重要。神经母细胞瘤中约90%为MIBG avid;氟18 -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET)用于评估非MIBG avid肿瘤患者的疾病程度。

尿儿茶酚胺代谢物:治疗前每毫克排泄肌酐测定尿中儿茶酚胺代谢物VMA和HVA。不需要24小时收集尿液。如果它们继续升高，这些标记物可以用来提示疾病的持续性。与尿液相比，血清儿茶酚胺在诊断神经母细胞瘤时并不常规使用，除非在不寻常的情况下。

活检:在当前的COG临床试验中，通常需要肿瘤组织来获得风险组分配和后续治疗分层所需的所有生物学数据。组织活检是确定国际神经母细胞瘤病理分级(INPC)的绝对要求。在COG研究的风险/治疗组分配方案中，INPC被用于确定国际成神经细胞瘤分期系统(INSS) 3期疾病、4期疾病和18个月及以下4期疾病患者的治疗。此外，还需要大量的肿瘤细胞来确定MYCN拷贝数、DNA指数和节段性染色体畸变的存在。为了获得足够的生物分期，需要几次核心活检的组织，或大约1立方厘米的开放活检组织。

对于18个月以上的4期疾病患者，广泛受累于肿瘤的骨髓与升高的儿茶酚胺代谢物可能足以诊断和确定风险/治疗组;然而，INPC不能从肿瘤转移到骨髓。如果受累骨髓中至少有30%的肿瘤受累，则可以成功地进行MYCN扩增试验。然而，应尽一切努力从原发肿瘤中获得足够的活检。

胎儿/新生儿神经母细胞瘤的诊断。少数情况下，胎儿超声可在产前发现神经母细胞瘤。对于6个月及以下的疑似神经母细胞瘤肿瘤可能自发消退的婴儿是否需要立即进行诊断活检，建议正在演变。在新生儿3.1 cm或更小的肾上腺肿块的期待观察COG研究中，婴儿不需要活检;81%的患者完全避免接受任何手术。在德国的一项临床试验中，观察到25名年龄在3个月及更小的婴儿，在活检或切除之前，有1至18个月的时间没有活检，这些婴儿可能患有局限性神经母细胞瘤。延误没有明显的不良影响。因此，如果未发现转移性疾病，且未累及大血管或器官，产前确诊的肾上腺肿块约3.1 cm或更小，可安全观察。

神经母细胞瘤的诊断需要熟悉儿童肿瘤的病理学家的参与。一些神经母细胞瘤仅通过苏木精和伊红染色的常规光学显微镜不能从形态学上与其他儿童时期的小圆蓝色细胞瘤(如淋巴瘤、原始神经外胚层肿瘤和横纹肌肉瘤)鉴别。在这种情况下，可能需要免疫组织化学和细胞遗传学分析来诊断一个特定的小圆蓝色细胞肿瘤。

根据国际协议，诊断神经母细胞瘤的最低标准是，诊断必须基于下列条件之一:

用光学显微镜(包括或不包括免疫组织学或电子显微镜)对肿瘤组织作出的明确病理诊断。含有明确肿瘤细胞(如合胞体或免疫细胞学阳性的细胞团)的骨髓抽吸或环磷酰胺活组织检查和尿儿茶酚胺代谢物水平升高的结合。

预后因素

神经母细胞瘤患者的预后与以下因素有关:

治疗时代。诊断时的年龄。肿瘤的组织学。生物特性。原发肿瘤部位。疾病分期。对治疗的反应性。

其中一些预后因素已被结合起来，以创建风险组，以帮助确定治疗。(有关更多信息，请参考本摘要的国际神经母细胞瘤风险组分期系统部分和儿童肿瘤组神经母细胞瘤风险组部分。)

治疗时代

1975年至2010年，美国1岁以下儿童神经母细胞瘤的5年生存率从86%上升到95%，1岁至14岁儿童的5年生存率从34%上升到68%。所有婴儿和儿童神经母细胞瘤的5年总生存率(OS)从1974年至1989年诊断时的46%上升到1999年至2005年诊断时的71%。由于患者的年龄、分期和生物学因素导致预后极不一致，因此这一单一统计数据可能具有误导性。然而，研究表明，与1990年至1999年确诊的患者相比，2000年至2010年间接受诊断和治疗的高风险患者的生存率有显著提高。

诊断年龄

婴儿和儿童

年龄对5年生存率的影响是深远的。根据1975年至2006年美国监测、流行病学和最终结果(SEER)统计，按年龄分层的5年生存率如下:

1岁以下:90%

1至4岁:68%

5至9岁:52%

10至14岁:66%

患者年龄对预后的影响受临床及病理生物学因素影响较大，具体表现为:

自2000年以来，对低危和中危患者的非随机研究表明，患者年龄对INSS 1期或2A期疾病的预后没有影响。然而，小于18个月的2B期患者5年OS为99%(±1%)，而大于18个月的儿童5年OS为90%(±4%)。在COG的中间风险研究A3961 (NCT00003093)中，只包括MYCN非扩增性肿瘤，将INSS 3期肿瘤患儿与INSS 3期良性组织学肿瘤患儿进行比较。当将任何组织学的INSS 3期婴儿与组织学良好的3期婴儿进行比较时，只有EFS的发生率而不是OS的发生率有显著差异(3年的EFS 95%±2% vs. 87%±3%;OS 98%±1% vs. 99%±1%)。18个月及18岁以下诊断为INSS 4期神经母细胞瘤的婴儿没有MYCN基因扩增，属于中度风险，3年的EFS为81%，OS为93%[6 90-93]。12个月以下患有INSS 4期疾病和MYCN扩增的婴儿属于高风险，3年的EFS为10%。

青少年和年轻人

10岁以上的青少年或成人神经母细胞瘤的长期预后较差，无论分期或部位。老年病人比儿童更具懒惰。虽然青少年和青年患者很少有MYCN扩增(10-21岁患者中有9%)，但年龄较大的晚期儿童存活率较低。青春期和青壮年人群的肿瘤通常具有片段性染色体畸变，ALK和ATRX突变更为频繁。

10 - 21岁患者5年EFS发生率为32%，OS发生率为46%;对于第4期疾病，10年EFS率为3%，OS率为5%。研究表明，在这些患者中，50%以上的患者接受积极的化疗和手术后病情得到缓解。其他方式，如局部放疗、自体干细胞移植和使用活性已证实的药物，可能改善青少年和成人的不良预后。

肿瘤组织学

神经母细胞瘤肿瘤组织学对预后和危险组的分配有重要影响。

预后良好的组织学特征包括:

细胞分化成熟。神经母细胞成熟程度越高，无MYCN扩增的4期染色体节段性改变患者预后越好。含有许多分化细胞的神经母细胞瘤，称为神经节神经母细胞瘤，可以有弥漫性分化，预后非常好，也可以有未分化细胞结节，其组织学和MYCN状态决定预后。Schwannian基质。

囊性神经母细胞瘤。据报道，在胎儿和新生儿中诊断的神经母细胞瘤中，约有25%是囊性的;囊性神经母细胞瘤具有较低的分期和较高的有利生物学发生率。

高有丝分裂/karyorrhexis指数和未分化的肿瘤细胞被认为是预后不良的组织学特征，但预后价值依赖于年龄。

在COG的一项研究(P9641 [NCT00003119])中，研究了组织学和其他因素对预后的影响，在915名1期和2期未扩增MYCN的神经母细胞瘤患儿中，87%的患儿接受了初次手术和观察。有或有出现症状性疾病风险的患者(13%)，或在诊断时肿瘤切除率低于50%的患者，或仅在手术后出现无法切除的进展性疾病的患者(13%)，均接受化疗和手术治疗。组织学特征良好的患者5年的EFS为90% - 94%，OS为99% - 100%，而组织学特征不良的患者5年的EFS为80% - 86%，OS为89% - 93%。

原发肿瘤部位

神经母细胞瘤的临床和生物学特征因原发肿瘤部位而异。国际风险分组项目(International Risk Group Project)收集了8 389名参与临床试验的患者的数据，并对这些数据进行了研究，结果如下:

肾上腺肿瘤。即使在研究人员控制了年龄、分期和组织学分级后，肾上腺原发肿瘤比其他部位的肿瘤更有可能与不良预后特征相关，包括MYCN扩增。肾上腺神经母细胞瘤还与4期肿瘤、节段性染色体畸变、二倍体、不良INPC组织学、年龄小于18个月、乳酸脱氢酶(LDH)和铁蛋白水平升高有关。与肾上腺肿瘤相比，腹部非肾上腺肿瘤的MYCN扩增相对风险为0.7，而非腹部椎管旁肿瘤的MYCN扩增相对风险约为0.1。

胸肿瘤。将胸椎肿瘤与非胸椎肿瘤进行比较;在研究人员对年龄、分期和组织学分级进行控制后，结果显示，胸部肿瘤患者的死亡率和复发率较低(危险比为0.79;95%置信区间[CI]， 0.67-0.92，胸段肿瘤MYCN扩增发生率较低(调整OR 0.20;95%可信区间 0.11 - -0.39)。

原发神经母细胞瘤肿瘤部位对预后的影响是否完全依赖于与肿瘤部位相关的肿瘤生物学差异，目前尚不清楚。多灶性神经母细胞瘤很少发生，多见于婴儿，预后良好。家族性神经母细胞瘤和生殖系ALK基因突变应考虑多发性原发性神经母细胞瘤患者。

疾病的分期

在20世纪90年代以前，一些基于图像和基于手术的系统被用来划分疾病阶段。为了便于对全世界取得的结果进行比较，开发了一种外科病理分期系统，称为国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)。然而，由于不同的机构采用不同的手术方法，局部区域疾病患者的INSS分期也可能有很大差异。最近，为了统一定义诊断时的疾病程度，为国际神经母细胞瘤危险组分类系统开发了一套术前国际神经母细胞瘤危险组分期系统(INRGSS)。INRGSS目前用于北美和欧洲合作小组研究。与INSS不同，INRGSS分期不受局部淋巴结受累的影响。

对治疗的反应

对治疗的反应与结果有关。例如，在高风险疾病患者中，诱导化疗后骨髓中神经母细胞瘤细胞的持续存在与预后不良有关，这可以通过敏感的最小残留疾病技术来评估。同样，诱导治疗结束后，以居里评分大于2(参考本综述居里评分和SIOPEN评分部分获取居里评分的更多信息)来衡量的MIBG-avid肿瘤的持续性，预示着mycn -非扩增性高危肿瘤患者预后较差。诱导治疗后居里评分大于0，与高风险的mycn扩增性疾病患者预后较差有关。

治疗相关的有丝分裂的减少和原发肿瘤组织学分化的增加也是反应的预后指标。

根据原发肿瘤大小的减少预测预后的准确性不太清楚。在由七个大型国际中心的一项研究中 229名高危患者以多种方式治疗包括化疗、手术切除原发肿瘤的放射肿瘤床大剂量治疗骨髓加干细胞移植在大多数情况下异维甲酸和anti-GD2抗体免疫疗法增强细胞因子。诱导化疗后以三种方式测量原发性肿瘤反应:最长维度减少30%或更多、肿瘤体积减少50%或更多、肿瘤体积减少65%或更多(传统放射学技术从肿瘤三个维度计算)。在诊断时和诱导化疗后，在原发肿瘤切除前进行测量。在诱导化疗结束时，所有测量原发性肿瘤反应的方法都不能预测生存率。

神经母细胞瘤的自发消退

神经母细胞瘤患儿的自发消退现象已被很好地描述，尤其是4S型转移扩散患儿。

自发消退一般只发生在具有以下特征的肿瘤中:

染色体数目接近三倍体。

没有MYCN扩增。

染色体1p无丢失。

与自发退化相关的其他特征包括端粒酶表达缺乏、H-Ras蛋白表达缺乏、神经营养素受体TrkA表达缺乏，TrkA是一种神经生长因子受体。研究表明，经筛查或产前或偶然超声检查发现无症状、小、低分期肾上腺神经母细胞瘤的婴儿，其肿瘤往往会自行消退，无需手术干预或组织诊断即可安全观察。

国际神经母细胞瘤危险组(INRG)分类体系

INRG使用生存树分析比较了来自各种临床试验的8800多名神经母细胞瘤患者的35个预后因素。分析包括以下INPC (Shimada system)组织学因素:

诊断分类。

等级分化。

Mitosis-karyorrhexis指数。