brca1基因突变乳腺癌预后（17年17号染色体）

brca1基因突变乳腺癌预后（17年17号染色体）金博士于1972年获得博士学位以后，到位于智利的桑迪亚哥（Santiago），在一个加州大学和智利的一个交换项目中任教。1973年9月11日，由美国CIA在背后支持的智利政变，彻底打乱了金博士的教学和工作计划，甚至她的生活。在政变中，金博士的很多学生丧生。惊慌之中，金博士回到伯克利，失去了工作，突发事件甚至让金博士萌生了放弃科学研究的想法。好在天无绝人之路，加州大学旧金山分校的一位教授，尼克.帕特里克斯博士，邀请金博士到他到实验室过度一下，直到她找到正式的工作。帕特里克斯博士告诉她，他所从事的这项研究既重要，又复杂，完全可以让金博士全身心投入，忘记她的所有烦恼。帕特里克斯博士给金博士的课题便是研究乳腺癌的家族性，为什么乳腺癌反复危害一些家族，而很少光顾另外的家族。虽然乳腺癌并非金博士的研究领域，考虑到她死于癌症的少年好友，也考虑到她暂时无所事事，金博士于1974年开始了她到乳腺癌研究生涯。

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认识你的基因：BRCA1和乳腺癌

一、引子

乳腺癌是女性患者中最常见的一种的癌症，极具侵润性（invasive），患者的死亡率极高。在西方，女性乳腺癌患者的人数仅次于肺癌。患乳腺癌是一个复杂疾病，患乳腺癌的风险既包括外在的环境和行为因素，也包括内在的遗传因素。在年龄因素和性别（女性的发病率远高于男性）因素之后，乳腺癌患者的家族史是最大的危险因素。经过最近半个世纪的研究，人类对乳腺癌取得了很深入了解。本文讲述乳腺癌基因BRCA1的故事，故事围绕一个人展开。

二、17年，17号染色体

当青年学者玛丽-克莱尔.金（Mary-Claire King）博士开始寻找乳腺癌基因的时候，学术界普遍认为，病毒导致癌症。金博士则认为，遗传因素在乳腺癌形成过程中至少起了一部分作用，从而使得乳腺癌具有明显的家族特点，往往同一些家庭中会有多人患上乳腺癌。正如巴斯德所说，机会总是眷顾有准备的人。当时，美国国家癌症研究所正在对1500 乳腺癌妇女患者作调查，金博士恳请他们在问卷上增加一个问题：病人是否有亲属患乳腺癌症，或卵巢癌？这个调查机会帮了金博士很大的忙。

由于金博士在大学和研究生期间，在统计学方面受到过良好的培训，她对普查数据的分析很快表明，乳腺癌的确具有明显的家族性，也就是说，金博士的假设“乳腺癌至少有一部分是可以遗传的”是可以成立的。她还发现，由某些基因突变导致的乳腺癌患者数，可能占全部乳腺癌患者数的大约4%。根据普查数据，她进一步预估，携带突变的妇女，在70岁以前会有82%的概率患乳腺癌，相比，不携带突变的妇女，在70岁以前只有8％的概率。

虽然一个导致乳腺癌的基因可能的确存在，但是这个基因到底是什么？它藏在基因组的什么地方？为了回答这些问题，金博士从1974年开始寻找导致乳腺癌的基因。正当金博士纠结于该如何判定一个癌症患者是否的确是乳腺癌患者、如何对乳腺癌患者分级的时候，机会再次惠顾于她。这次机会是一个权威对年轻人的金玉良言，金博士抓住了。乳腺癌微创手术之父伯纳德菲舍尔告诫她：如果你想要尽快找到乳腺癌基因，你需要专注浸润性乳腺癌（invasive breast cancer），不要去考虑那些非典型的癌变，和那些症状不明确的案例。金博士听从了这个建议。事实证明，这个建议对金博士帮助极大。由于她只关注症状更加明确的侵润型乳腺癌，避免了假阳性结果，也节省了很对精力和资源。终于，在1990年，金博士课题组成功将乳腺癌基因（后来称为BRCA1基因）定位到人类基因组的第17号染色体上。前后总共花了17年时间。这个划时代的研究成果发表在《科学》杂志上。

金博士的这项成果，使她迅速成举世闻名的科学家，为也让她获得了众多荣誉，包括2014年度的被誉为“美国诺贝尔奖”的拉斯克奖，以及由美国总统奥巴马亲自授予的2016年度美国国家科学奖章。

三、玛丽-克莱尔.金：其人其事

玛丽-克莱尔.金博士于1946年出生于美国伊利诺伊州芝加哥市郊外的一个小镇，现任位于西雅图的华盛顿大学教授。她的本科在位于明尼苏达的卡尔顿（CarletonCollege）大学度过。在大学时期，她喜欢数学。1966年，进入加州大学伯克利分校研究生院，喜欢上遗传学，并以此为终身职业。她钟爱遗传学的另外一个原因是，在她15岁时，她的一个好朋友死于癌症。

金博士于1972年获得博士学位以后，到位于智利的桑迪亚哥（Santiago），在一个加州大学和智利的一个交换项目中任教。1973年9月11日，由美国CIA在背后支持的智利政变，彻底打乱了金博士的教学和工作计划，甚至她的生活。在政变中，金博士的很多学生丧生。惊慌之中，金博士回到伯克利，失去了工作，突发事件甚至让金博士萌生了放弃科学研究的想法。好在天无绝人之路，加州大学旧金山分校的一位教授，尼克.帕特里克斯博士，邀请金博士到他到实验室过度一下，直到她找到正式的工作。帕特里克斯博士告诉她，他所从事的这项研究既重要，又复杂，完全可以让金博士全身心投入，忘记她的所有烦恼。帕特里克斯博士给金博士的课题便是研究乳腺癌的家族性，为什么乳腺癌反复危害一些家族，而很少光顾另外的家族。虽然乳腺癌并非金博士的研究领域，考虑到她死于癌症的少年好友，也考虑到她暂时无所事事，金博士于1974年开始了她到乳腺癌研究生涯。一旦投入其中，无怨无悔一辈子。

除了对寻找乳腺癌基因的突出贡献，出于人权和人道需求，金博士还将她的遗传学技巧用于创建一整套行之有效的遗传学方法，成功用于亲子鉴定，作出了奠基性的贡献。在阿根廷长达8年的军事独裁期间（1976-1983），很多政治犯的孩子被从他们的父母边带走。后来这些政治犯大多下落不明，他们的孩子则绝大多数被军人家庭非法收留。孩子的祖母们愤怒了，联合起来，收集证据，开展长时间游行示威游行。这个阿根廷的祖母组织联系到了金博士，等金博士开始介入的时候，军事独裁已经结束，民选政府开始在阿根廷执政。金博士率先利用线粒体DNA和人白细胞抗原（HLA）基因作为遗传标记，利用刚刚发明的聚合酶链式反应（PCR）方法，鉴定牙齿中的遗传物质。金博士的努力得到了回报。1984年，阿根廷最高法院裁定金博士的鉴定方法合法、可靠。最终，金博士的方法成功将几十位孩子归还到他们的祖母怀抱。之后，金博士的鉴定方法被广泛推广，成为法医学的基本方法。正是由于金博士和其他人的开创性工作，法医学成为分子生物学应用做得最早、最成功的领域。

四、聚焦乳腺癌基因

金博士在1990年在《科学》杂志上发表了乳腺癌基因的定位结果后不久，另一组科学家利用相同的方法和不同的遗传资料也作出了同样的发现，成功地将乳腺癌基因和卵巢癌基因定位于同一个基因组位点，从而佐证了金博士团队的发现。这项划时代的成果让人们看到了治愈乳腺癌的希望，商人也嗅到了机遇。于是，迅速形成了一个克隆乳腺癌基因的竞争态势。众多的国家研究机构，以及私人公司研发机构，纷纷加入这场没有硝烟的争夺战。其中也包括金博士自己的实验室。

在1990年金博士开始克隆乳腺癌基因的时候，人类基因组计划才刚刚开始，物理图谱尚未建立，人们对人类基因组的结构也不甚了了。在那时候，DNA测序还需要手动完成，通讯手段也很原始，没有互联网。当时，最先进的通讯方式是传真。这些困难都没有影响竞争的热度。

为了寻找 BRCA1基因的确切位置，从而达到对它进行功能分析的目的，金博士采用了当时通用的定位克隆（positional cloning）的方法。虽然这个方法非常原始、也极富有挑战性，但是行之有效，可以让研究者们“顺藤摸瓜”，顺着染色体逐步寻找，最后抵达目标基因。这个方法虽然慢，但是只要方向正确，肯定可以找到目标。为了更快地达到目标，金博士与当时在密西根大学任教的弗朗西斯.柯林斯（Francis Collins）等4个课题组建立合作关系，共同攻关。4各课题组、5个实验室（由于弗朗西斯.柯林斯接替吉姆.沃森［Jim Watson］担任美国国家卫生研究院基因组计划主任，他同时有两个实验室）、跨越3个时区，每天工作14到24个小时，每周工作6到7天，基本可以说是马不停蹄。此时，竞争达到了白热化的程度。

金博士的合作团队几乎穷尽了当时所有可以使用的试剂，包括不同的克隆载体和实验方法，无奈BRCA1所在的基因组区域相当复杂，具有很多充分序列和假基因。这些重复序列和假基因的存在，一方面使得细胞在分裂的时候特别容易在此地犯错误，形成突变，从而导致乳腺癌和卵巢癌；另一方面使寻找这个基因也充满了艰辛。

金博士的团队虽然率先发现了乳腺癌基因的位置，但是，乳腺癌基因BRCA1最终被位于盐湖城的一个公司，Myriad，成功克隆，成果发表在1994年的《科学》杂志，引起全球轰动。后来才知道，金博士和他的合作者们功亏一篑，距离BRCA1基因只有一步之遥。

五、找到了基因之后，公司垄断知识产权

BRCA1的成果克隆为进一步研究它在乳腺癌形成过程中的功能带来了希望。不过，这种乐观愿望很快被极度失望所替代。金博士和她的合作者们意识到，由于晚了一步，他们失去的不仅仅是享有作为发现者的荣誉。Myriad公司对BRCA1申请了专利保护，从此世界上只有一个地方能够进行乳腺癌基因检验。每次化验极端昂贵，需要3000美金以上的费用，并且医疗保险一般不支付这笔化验费用。Myriad公司对BRCA1（以及另外一个乳腺癌基因BRCA2）的专利保护远远超出了常规的遗传领域的专利保护。通常，遗传领域的专利，并不限制科学家的研究活动。Myriad公司对BRCA1的保护是非常极端的。更有甚者，Myriad公司的律师还给金博士写信，让她停止针对BRCA1的研究活动，尽管她的研究团队已经研究了二十余年。直到2013年，美国最高法院以9比0通过决议，终止了Myriad公司对BRCA1的专利保护。BRCA1和BRCA2又回到了公共领域。

六、乳腺癌基因突变携带者、乳腺癌诊断和预防

可以利用遗传学方法检查妇女基因组是否携带BRCA1突变，如果携带，即使病人尚未显示出乳腺癌或卵巢癌症状，医生可以采取早期干预，降低导致癌症的几率。这些干预的手段虽然需要手术，并且有较大的损伤，但是，可以挽救生命。目前，美国预防服务任务小组（US Preventive Services Task Force USPSTF）支持基于家族史的BRCA1和BRCA2遗传筛查，但是，不支持这对所有妇女人群的BRCA1和BRCA2遗传筛查，原因是尚无证据支持普通妇女所携带的突变的危害性。金博士根据发表的资料，显示有50%的具有BRCA1或者BRCA2突变的家庭，并没有乳腺癌或卵巢癌病史。所以，金博士利用拉斯克获奖机会和所有可能的机会，呼吁对所有30岁以上的妇女人群进行BRCA1和BRCA2遗传筛查。为了降低假阳性结果，金博士建议，聚焦已知的BRCA1和BRCA2突变。对于尚不确定功能的突变，可以等它们的功能清楚以后再添加到筛查内容中来。

乳腺癌是一个复杂疾病（complex disease）。这类疾病往往由许多基因突变共同导致，并且受到许多环境引子的影响。除了BRCA1基因，很多其他基因也可以导致乳腺癌。迄今为止，超过25个基因的突变可能导致乳腺癌或卵巢癌，这个数量还将会增加。从功能上讲，这些基因都与BRCA1或BRCA2相关。这些基因分为高外显率（high penetrance，即突变导致高发病风险）基因和低外显率（low penetrance，即突变导致低发病风险）基因两类。高外先率基因，除了BRCA1，还包括BRCA2、P53、PTEN、STK11／LKB1、CDH1等；低外显率基因包括ATM、BRIP1、PALB2。相对于BRCA1和BRCA2，其他基因对乳腺癌形成的贡献，尚有待进一步研究。

虽然目前发现的导致乳腺癌或卵巢癌的突变都是小型突变，包括单核苷酸突变，现行缺失，小型插入等，但是，有一部分突变是大型突变，影响基因的结构。比如，大约14%的BRCA1突变是大型突变，大约2.6％的BRCA2突变是大型突变。不过，由于迄今的分析主要是利用第二代DNA测序技术，聚焦寻找小型突变，大型突变的相对比率可能被低估。随着第三代DNA测序技术的广泛使用，相信更多的大型突变会被挖掘除来，为乳腺癌和相关的卵巢癌研究注入新的内容。因此，针对乳腺癌的研究和应用，还有很长的路走。令人欣慰的是，金博士和她的同事的努力，已经为将来的工作铺平了道路。

七、乳腺癌基因突变对男性也有影响

乳腺癌一般被认为是妇女特有的病症。事实上，男性也可能获得乳腺癌。相比而言，男性获得乳腺癌得几率比较低。对于男性，BRCA1突变得携带者的乳腺癌终身发病率是1.2%，BRCA2突变携带者的乳腺癌终身发病率是6.8%。其他乳腺癌基因对男性的影响尚有待研究。

八、Angelina Jolie

玛丽-克莱尔.金以不懈的努力推动针对乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的基因筛查。她的努力，得到了好莱坞影星安吉丽娜.朱莉的积极响应。2013年，由于她的母亲（56岁）和姨妈（61岁）都死于乳腺癌，朱莉做了BRCA1和BRCA2基因筛查，结果发现自己携带BRCA1突变。根据医生的建议，她决定切除双侧乳房。她的决定引起了美国甚至国际社会的关注。两年以后，2015年，朱莉决定也切除她的卵巢和输卵管，以降低由于BRCA1突变导致的卵巢癌风险。由于朱莉的明星效应，很多人响应，做了针对BRCA1和BRCA2的基因筛查，也有很多人根据基因筛查的结果做了类似朱莉的手术。不过，朱莉在纽约时报撰文，提出她决定做这些手术，并不是仅仅由于她携带BRCA1突变，她希望其他妇女都知道这一点。朱莉强调说，检查出BRCA1突变，并不必需马上就动手术。可以向医生询问其他的选项。每个人都应该充分了解各种不同选项以后再做决定。

九、乳腺癌的精准医疗

由于DNA测序技术（包括以Illumina测序技术为代表的第二代DNA测序技术和以PacBio为代表的第三代DNA测序技术）的快速发展，生物信息学技术的相应发展，以及分子生物学功能研究的显著进展，金博士积极推动的针对乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的筛查有机会在更大人群中推动。这些研究终将推动针对乳腺癌的精准医疗（或称几个性化医疗）。

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