基因重组技术的前景（细胞与基因疗法系列研究之靶标发现探路者-吉凯基因）
基因重组技术的前景（细胞与基因疗法系列研究之靶标发现探路者-吉凯基因）基因：带有遗传信息的 DNA 片段称为基因，是产生一条多肽链或功能 RNA 所需的全部核苷酸序列。RNA：核糖核酸，存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体，是由核糖核苷酸经磷酸二酯键缩合而成的长链状分子，在体内的作用主要是引导蛋白质的合成。3.估值过高的好公司，随着流动性收紧，如果利润增长没有达到预期，也有可能长期回调。关键词：DNA：脱氧核糖核酸，一种分子结构复杂的有机化合物，存在于细胞核内，功能为储藏遗传信息。其结构由一对多核苷酸链围绕一个共同的中心轴盘绕构成，两条多核苷酸链通过碱基间的氢键相连，形成相当稳定的双螺旋结构。
注：本文核心内容摘录删减自吉凯基因招股说明书。
本文所有内容均是产业研究和公司研究的案例，不构成任何投资建议，不构成任何投资推荐。另外还有三点值得注意：
1.短期价格波动几乎不可预测。但巨大利益驱使下市场上会充斥神预测。
2.再好的生意，如果基本条件发生大的变化，也有失败的风险。
3.估值过高的好公司，随着流动性收紧，如果利润增长没有达到预期，也有可能长期回调。
关键词：
DNA：脱氧核糖核酸，一种分子结构复杂的有机化合物，存在于细胞核内，功能为储藏遗传信息。其结构由一对多核苷酸链围绕一个共同的中心轴盘绕构成，两条多核苷酸链通过碱基间的氢键相连，形成相当稳定的双螺旋结构。
RNA：核糖核酸，存在于生物细胞以及部分病毒、类病毒中的遗传信息载体，是由核糖核苷酸经磷酸二酯键缩合而成的长链状分子，在体内的作用主要是引导蛋白质的合成。
基因：带有遗传信息的 DNA 片段称为基因，是产生一条多肽链或功能 RNA 所需的全部核苷酸序列。
基因表达：将来自基因的遗传信息合成功能性基因产物 mRNA 和蛋白质的过程。
转录：是在 RNA 聚合酶的催化下，遗传信息由 DNA 复制到 RNA（尤其是 mRNA）的过程，是蛋白质生物合成的第一步。
靶标的筛选/靶标识别:靶标识别过程为试图识别新的靶标，其调节可能抑制或逆转疾病进展。靶标识别试图将基因（基因组学）和蛋白质（蛋白质组）表达变化或遗传变异（遗传关联）与人类疾病相关联；
靶标筛选及验证是靶向药物研发的第一步。靶标筛选及验证能够在不计其数的分子结构中精确、高效、快速的选择出具有应用活性且与疾病相关的靶标，为后续先导化合物的合成以及活性化合物的筛选建立坚实的基础。
RNAi 技术：
Fire 和 Mello 于 1998 年最早使用双链 RNA 分子在线虫中研究转录后的基因沉默，称为 RNA 干扰，并于 2006年获得诺贝尔生理和医学奖。
RNAi 技术作为靶标筛选及验证最有力和最方便的工具，通过选择性地准确封闭指定的基因实现模拟药物分子在细胞内、动物体内发挥作用的过程，以达到判定指定基因是否具有药物靶标潜能的目的。
摘要：
我国靶标筛选及验证行业市场规模从 2015 年的 23.1 亿人民币增长至 2019 年的 39.4亿人民币，年复合增长率为 14.3%，预计2025年将达到74.8亿人民币。
吉凯基因拥有GRP、CHAMP、细胞治疗平台三大平台，掌握RNAi核心技术，很有可能将在这个市场中拥有较高的市场份额。
公司的下游客户研究型医生对公司有粘性，公司的上游也比较分散，公司议价能力较强。
在生物科技引领第三次医疗变革的时代下，随着基因与细胞疗法蓬勃发展，公司很有可能保持非常高的估值水平。
需求-行业、公司为什么存在？
我国能使用的抗肿瘤药物和治疗手段非常有限。截至 2020 年末，我国上市的癌症靶向药物不足 70 款，而美国累计上市的癌症靶向药物约有 130 款以上，两者相差接近 2 倍。
研发层面，由于我国基础药物科研与西方国家相比起步较晚，积累相对不足，当前我国药企药物研发投入主要集中于海外成功靶标，而非国内原创靶标，很大程度上导致了生物医药公司开发的药品集中在少量成熟的靶标上。
产出层面，以中国最近上市的50 款一类新药为例，其中有 15 款为靶向药物，而首创靶向药物数量为零；而美国最近上市的50款一类新药，靶向药物占19款，其中更有6款为首创靶向药物。适应症层面，由于海外制药公司投入研究有限，中国部分高发癌种，如胃癌和肝
癌，虽然患者人数众多，但上市靶向药物仅分别为 6 款及 5 款；而中美均高发的肺癌，现中国上市的靶向药物达到 19 款。
为了我国居民健康美好生活，新药开发，靶向药的开发，新靶标的发现会是我国长期不变的需要。
国际层面上，药物靶标发现的主要机构是高校、医院或者医学机构等研究型机构。
而随着医疗产业近几十年的发展，中国出现了一批研究型医生，主要分布于全国范围内的研究型医院，鉴于研究型医生对临床一线需求具有深刻的理解，他们的研究成果正逐步成为创新药物与治疗方法的重要来源。
然而中国药物靶标的发现与转化显著落后于海外发达国家水平，具体表现为基础科研投入大，但是成果产出有限。
在基础科研投入端，自 2016 年，全国各类研究与试验经费总量已经超过欧盟 28 国的总和，成为研究与试验经费世界第二的国家；研究与试验经费投入强度（研究与试验经费与国内生产总值的比值）已达 2.12%，超过 2017 年欧盟 28 国 1.98%的平均水平。相当于 2017 年
经济合作与发展组织（OECD）37个成员国中的第13位，正接近OECD国家2.34%的平均水平。据国家统计局、科学技术部、财政部发布的《2019 年全国科技经费投入统计公报》显示，2019 年全国共投入研发经费 22 143.6 亿元，比上年增加 2 465.7 亿元，增长率为 12.5%。但就成果而言，我国基础医学科研的研究多数停留于论文研究层面。根据国家科技部统计，2017 年，中国临床医学论文数量达到 128 555 篇，但当年医学专利数量仅 4.7 万余项，并且医学专利转化率（转让数/申请总数）在 10%以内浮动，一直处于较低水平，真正能够形成专利并且具有后续商业化价值的成果少之又少。
公司存在的理由正是在这些研究型医生转化其研究成果为创新药物的过程中提供标准解决方案，提高科研成果的转换效率。具体包括提供研究平台、基因操作工具等等。
吉凯基因在招股说明书中有下面几个总结。
公司的靶标筛选及验证服务，建立在其标准化的 GRP 研究平台的基础上，提供了从临床问题到靶标发现的标准解决方案。
靶标筛选及验证服务一般由研究型医生发现未满足的临床需求，由公司和研究型医生共同形成研究方案，依托公司核心技术平台，在公司标准化的基础研究平台上提供制备基因操作工具或相应的研究服务。
基因操作工具制备主要依托于 RNAi 技术。2009 年，公司开始构建自有的 GRNAi 文库，并且持续十余年以高度标准化的研究数据对其进行标注，目前文库对 NCBI 数据库中人类蛋白编码基因的覆盖率超过 90%，具有高覆盖、高均一性、高稳定性的优势，以此奠定了公司靶标发现的基石。
公司通过GRP 平台，自主对基因进行持续不断的研发和标注，并通过和靶标知识库（中国高发少药疾病知识库）相结合，产生了拥有自主知识产权的包含 1 000 余个基因的候选靶标库。
公司可以运用CHAMP 平台、细胞治疗平台，针对高潜力、高价值的靶标选择性地进行新药发现与后续临床开发，在药物开发到某一特定阶段（通常为药物合成、临床前候选药物、临床候选药物等）时转让/许可全部/部分权益给合作伙伴，通过灵活的合作模式展开后续开发和共享药物开发成果带来的收益。
公司已实现 7 个新药研发项目的许可或转让（其中 1 个项目为部分许可，公司仍在对该项目继续开发）。
公司建设了符合 GMP 质量标准的生产车间，包含质粒、病毒载体及细胞药物三类产品的独立生产线，利用 GRP 平台，公司可向医药研发企业和临床医生提供定制化的临床试验材料，具体主要包括细胞/菌种建库、工艺开发、产品生产、质控和质量研究等。但这部分业务目前占比仍然很小。
公司主要业务-靶标筛选及验证示意图：
政策梳理
2019 年 8 月科技部等六部委提出的《关于扩大高校和科研院所科研相关自主权的若干意见》提出，要简化科研项目管理流程，赋予创新领军人才更大科研自主权，改革科技成果管理制度。
2018 年 7 月国家药品监督管理局发布《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》，明确在中国申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起 60 日内，申请人未收到药审中心否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。（默示许可制度）
2019 年 1 月国家卫生健康委员会发布《对十三届全国人大一次会议第 6238 号建议的答复》，明确细胞治疗是未来医疗领域的重要发展方向之一，国家对此高度重视，将进一步完善免疫细胞治疗管理体制；加强细胞治疗研发支持，理顺产品出路；提高免疫细胞治疗等创新生物药的技术审评能力。
国家明确了基因治疗、细胞治疗以及肿瘤靶向治疗相关药物的重要地位，鼓励相关药物的研发并且缩短了审批流程和时间，与此同时，带量采购政策又极大地推动医药企业从仿制向原研转化。而细胞治疗以及肿瘤药公司的核心技术平台之一——GRP 平台通过将基础研究过程标准化、工程化、系统化，让医学研究数据的可重复性有了保障，使医学研究数据可用度提升、更有效的转化为临床研究成果。
再具体到政策鼓励上，公司获得“上海市基因治疗技术创新中心（上海市科委 2020 年授牌的十大技术创新中心之一）”、 “上海市肿瘤药物基因靶标工程技术研究中心”、 “博士后工作站”、“院士专家工作站”等资质。
市场前景
2019 年，中国抗肿瘤靶向药物市场规模为 477.6 亿人民币，2015 年至 2019年的年复合增长率为 27.1%。由于中国抗体类药物的推出相对较晚，且价格较化学药物相对较高，因此中国对疗效更好的抗肿瘤抗体药物一直有迫切需求。受益于中国对疗效更好的抗肿瘤抗体药物的迫切需求以及中国日渐提高的消费能力和鼓励新药开发的相关政策，预计中国的抗肿瘤靶向药物市场规模有望在 2025年达到 1 628.8 亿人民币。
我国靶标筛选及验证行业市场规模从 2015 年的 23.1 亿人民币增长至 2019 年的 39.4亿人民币，年复合增长率为 14.3%，未来随着越来越多的研究型医生参与到靶标筛选及验证的研究中，以及更多专业的靶标筛选及验证服务为研究型医生提供更有效率和更快捷的科研服务支持，靶标筛选及验证市场预计会继续保持强劲的增长速度，于 2025 年达到 74.8 亿人民币的市场规模。
供应商
公司供应商主要提供实验试剂和耗材、外部委托服务、仪器设备等，根据不同平台的服务内容进行采购。其中实验试剂主要包括血清、抗体、培养基以及分子克隆和检测试剂等；实验耗材主要包括细胞培养耗材、过滤耗材、离心耗材以及冻存耗材等；仪器设备主要包括分析检测设备、细胞培养和分选设备、分离纯化设备、保藏设备以及无菌或灭菌操作设备等；外部委托服务主要包括测序、DNA 合成、常用分子生物学检测等其他公司规模化生产的项目以及一些特殊实验等。
公司2019年及2020年前五大供应商情况如下：
客户
公司靶标筛选及验证服务的主要客户为研究型医生。截至招股说明书签署日，公司已与全国超过 300 家研究型医院的研究型医生建立了良好的合作关系。
新药研发及其知识产权交易的客户主要为对创新药物开发有需求的制药公司或生物医药技术公司。
临床前研究/临床研究服务的客户主要为医药公司或研究型医生。
公司2019年及2020年前五大客户见下图：
替代产品
基于CRISPR/CAS9的基因编辑技术成立的新兴生物科技公司，可能会对以RNAi技术为基础的公司构成较大的威胁。
竞争者
在靶标发现行业，对临床未满足需求的认知以及高质量数据的获取尤为重要。对临床未满足需求的认知密切关系到靶标后期开发的市场需求，而高质量数据关系到靶标后期开发的成功率，是构筑行业竞争力的有效手段。在靶标发现及其衍生业务领域，公司主要为研究型医生等客户提供靶标筛选及验证服务，通过构建高覆盖、高均一性、高稳定性的 GRNAi 文库，标准化的研发平台和生物信息分析，在开始阶段就参与到靶标发现的过程中，目前尚无在同一阶段完全可比的公司。
部分可比公司情况如下：
成都先导药物开发股份有限公司：成都先导药 物 主 要 利 用 其 核 心 技 术 — DEL
（DNA 编码化合物库）提供药物早期发现阶段的研发服务以及药物研发项目转让，包括 DEL 筛选、DEL 库定制、化学合成服务和新药研发项目的转让。
DEL 筛选可为药企筛选出指定靶标具有功能活性的药物结构。
DEL 库定制可为药企提供定制化DNA编码化合物库的设计和合成服务。
在提供这两类服务中衍生出的某些指定化合物的核酸的合成与修饰服务为化学合成服务。
维亚生物科技（上海）有限公司：维亚生物涵盖靶标蛋白的表达与结构研究、药物筛
选、先导化合物优化等早期药物发现的服务。公司拥有四个核心的技术：膜蛋白靶向药发现技术 、基 于 结 构（SBDD）、片段（FBDD）的药物发现技术和 ASMS 筛选技术。同时，公司还拥有体外药理学，药物化学研究、抗体生成平台和分子克隆平台。其中，靶向膜蛋白发现、先导化合物的发现和先导化合物优化等药物研发的初始阶段是公司的业务重心。
进入壁垒
（1）丰富的临床资源
靶标筛选及验证需要研发技术人员与临床实际进行紧密合作，而临床实际需要广大的医生群体和医学科研人员进行良好合作。与众多研究型医生的合作基础和丰富的临床资源能够保证靶标筛选及验证服务有着稳定的收入来源，同时大量持续性的科研项目能够优化靶标筛选及验证服务的工作流程，实现靶标发现的技术和经验积累。因此丰富的临床资源是靶标筛选及验证行业的主要进入壁垒之一。
（2）高覆盖的基因操作工具库
基因操作工具是靶标筛选及验证行业的基础之一，新靶标的筛选及验证的过程中离不开基因操作工具的使用。生物医药科研覆盖人类所有基因组序列，可能涉及到的基因载体达到万级，这些基因载体的种类积累往往需要很长时间，市场新入者往往难以在短时间内拥有足够数量的基因载体，从而难以满足各异的下游用户科研需求，因此基因操作工具库覆盖人类基因组的程度成为了靶标筛选及验证市场重要的行业进入壁垒。
（3）新进入者难以达到规模效应
基因载体主要为质粒以及病毒，而质粒和病毒的培养复制是生物制备的常见过程，其中涉及的实验室耗材，如血清、玻璃仪器、培养基等均充分市场化，市场供应充足，因此除人工费用外，成熟企业单位的基因载体培养复制成本较低。基因载体的市场先入者往往能够凭借已经建立的基因载体库和更大的市场份额，对下游订单进行合并处理实现规模效应，从而降低单位基因载体制备的生产成本。而市场新入者难以形成这类的规模效应，单位基因载体制备成本更高，难以形成竞争优势。
核心团队
技术
核心技术为自主研发的 GRP 平台、CHAMP 平台和细胞治疗平台。
GRP 平台通过科学研究过程标准化、工程化、系统化，降低确保数据可追溯、可重复等高标准的成本，从而让医学研究数据的可重复性有了保障，使医学研究数据可用度提升、更有效的转化为临床研究成果。
GRP 平台能够输出高度可信的高质量数据。从 GRP 标准化实验平台直接得到的实验数据，即“湿”数据，从公开的生物医学文献和知识图谱等非临床样本来源的数据构成的靶标知识库（中国高发少药疾病知识库），即“干”数据，GRP生物信息平台利用“干湿结合”的数据互相验证，从而不断优化算法，提高基因与疾病相关性研究的可靠程度，从而提高基础研究数据到靶标筛选及验证的效率和准确度。
作为GRP平台的核心要素，GRNAi文库通过对高质量实验数据的持续积累，结合基因功能知识，公司正在完善人类致病基因的知识图谱。公司通过持续十余年的积累已经获得了包含 1 000 余个基因的候选靶标库，为创新药的开发提供一条高速通道。
公司的 CHAMP 平台和细胞治疗平台可以借助 GRP 平台，延伸进行后续药物的开发。其中 CHAMP 平台利用细胞免疫和高通量细胞水平筛选技术，可以达到高灵敏度、高通量、免钩状效应干扰、免洗的抗体筛选过程，可实现 24小时超 5 万候选抗体在细胞表面的结合筛选，缩短抗体筛选时间，提高了筛选效率。
细胞治疗平台是公司开发的技术成熟的药物研发平台，可实现包括 CAR-T 和 TCR-T 等细胞治疗药物分子的快速开发，从而可以实现和研究型医生的充分合作，短时间内验证细胞治疗在临床的安全性和有效性，同时细胞治疗药物平台还开发了一整套完整的产业化工艺，可严格控制细胞制备成本，提高患者可及率，实现临床科研成果的产业转化。
销售
通常采用直销的销售模式。公司在各地建立了专业的销售和技术支持团队，对客户进行直接覆盖。在全国主要省会城市及重点城市均有办事处及驻地销售人员和技术支持团队，为客户提供及时、高效的售前、售中和售后服务；公司强大的科研顾问团队由数十名遗传学、生物信息学、生物化学与分子生物学、神经分子生物学等专业领域的博士组成，为客户提供后方技术保障。
服务流程
新药流程之前的文章中已经介绍过。
财务报表
公司目前还处于亏损状态，营业收入2020年达到2.4亿，而2019、2018年年营收仅为2亿、1.5亿，营业收入增长较快。
公司的经营性现金流表现也较好，2020年净流入2.77亿。
潜在风险
生物科技领域技术更新迭代迅速，公司有技术落后的风险。
与疾病关联的基因可能存在多个，可能导致无法准确筛选出与疾病具有明确关系的基因。
容易误判基因的变化是结果还是原因。
由于致病因素复杂，单独调控某一基因可能无法对疾病起到抑制进展或治疗的作用，从而不能成为药物的靶标。
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