产科抗磷脂综合征诊断与处理：免疫相关不良妊娠答疑解惑12

产科抗磷脂综合征诊断与处理：免疫相关不良妊娠答疑解惑12李胜光（北京大学国际医院）尚桂莲（武汉科技大学附属天佑医院）王晓磊（河北沧州中西医结合医院）汪丽萍（深圳市第二人民医院）陈建明（武警广东省总队医院）

作者：

刘湘源（北京大学第三医院）

张慧君（河北燕郊中美肾病医院）

熊丽桂（湖北省中医院）

王晓磊（河北沧州中西医结合医院）

汪丽萍（深圳市第二人民医院）

陈建明（武警广东省总队医院）

尚桂莲（武汉科技大学附属天佑医院）

李胜光（北京大学国际医院）

陈西平（湖南岳阳市妇幼保健院）

81.美国FDA对孕期使用药物的风险分级如何？

答：见如下表13。

表13.美国FDA对孕期使用药物的风险分级

82.2016年英国风湿病协会关于孕期和哺乳期抗风湿药用药指南是什么？

答：见如下表14。

表14. 2016年英国风湿病协会关于孕期和哺乳期抗风湿药用药指南

83.产科抗磷脂综合征者用药多长时间可以怀孕？

答：口服药物如阿司匹林和羟氯喹等至少用1个月以上（用2~3个月以上更好），因为这些药物发挥疗效是需要时间的。低分子肝素用数天就可怀孕(移植胚胎或同房后)，当然，也可确认怀孕后再加用，具体情况具体分析。建议这些药物在怀孕后不停用，但可根据具体情况调整剂量。

84.典型或非典型产科抗磷脂综合征患者在整个孕期均不能停药吗？

答：不同的药物，所使用的时间长短不同，如阿司匹林和低分子肝素，在整个孕期有可能不能停用，而其他药物如强的松可能在孕14周就可停用，当然，需要具体情况具体分析，需根据既往病史、临床表现、胚胎发育情况和实验室指标等，综合判断，如果孕妇、胎儿和胚胎发育良好且抗磷脂抗体连续检测2~ 3 次均为阴性，则有停药的可能性。

停药后，仍需定期监测。但也有文献报道，无论抗磷脂抗体结果是否转阴性，抗磷脂综合征患者停抗凝治疗后，有血栓再发的风险。因此，抗磷脂综合征患者在孕期停用抗凝治疗应非常慎重。

85.典型或非典型产科抗磷脂综合征的患者至少保胎到孕几周？是否需要适当延长保胎时间？

答：一般来说，典型或非典型抗磷脂综合征保胎治疗至少到上次出现病态妊娠的孕周数后的2周。因为多数的病态妊娠出现在孕早期，约孕6~10周，因此用药超过孕12周是最低限度，当然，为防万一，适当延长保胎时间，甚至整个孕期均保胎可能会更好。

86.未怀过孕或无反复病态妊娠史、仅有抗磷脂抗体阳性的患者孕期应如何处理？

答：建议使用小剂量的阿司匹林，如75mg，每日1次口服进行预防性治疗。也可同时加硫酸羟氯喹每日两次，每次0.2g，口服，既有抗免疫又有抗血栓作用，密切监测母胎情况，并定期复查抗磷脂抗体谱。

87.产科抗磷脂综合征患者在孕期是否可不用低分子肝素，而使用口服抗凝药？

答：治疗产科抗磷脂综合征最重要的药物是低分子肝素，它不仅仅有抗凝作用，还有轻度调节免疫、抗补体激活导致的绒毛滋养细胞凋亡和促进胚胎植入等其他作用，甚至比阿司匹林更为重要，没有其他任何口服抗凝药比低分子肝素更安全有效，所以不建议在孕期用其他口服抗凝药替代低分子肝素。

88.当自身免疫病(如系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征)与同种免疫异常同时存在怎么办？

答：不主张首选单用主动免疫治疗，因为：

（1）周期长，较痛苦。

（2）可通过其他方法替代，包括用免疫球蛋白的被动免疫及使用激素和免疫抑制剂。

（3）使用主动免疫治疗同种免疫时有可能会诱发自身抗体产生，导致自身免疫病的出现或加重。

（4）有文献报道：在应用淋巴细胞免疫治疗的反复流产患者中，抗核抗体和抗甲状腺抗体是再次妊娠失败的危险因素。所以建议可先使用激素和免疫抑制剂治疗自身免疫病，如果失败，可以在治疗自身免疫病同时做主动免疫治疗。

89.典型抗磷脂综合征患者分娩后，低分子肝素如何使用？

答：（1）大部分自然分娩或剖宫产者，一般产后6~8h应重新加用(产后阴道出血量多者推迟到第2天) 用到产后6~12周停。

（2）对于血栓高危者，阴道分娩4～6小时后或去除硬膜外麻醉导管4小时后或剖宫产6～12小时后，直到产后6周复诊或改华法林终身抗凝，用华法林者哺乳期新生儿需补维生素K 0.5~1mg/kg.d。

90.为何确诊的抗磷脂综合征分娩后至少抗凝1个月？

答：（1）产褥期是高凝期:发生下肢静脉血栓和肺栓塞的风险明显高于非妊娠妇女 一般是产后1~2周出现，高峰期为产后3~7天，最迟为6周。

（2）中国人坐月子是不好的传统习惯，容易导致静脉血栓形成。

91.产科抗磷脂综合征患者分娩后是否可使用口服抗凝药代替低分子肝素？

答：可以，产科抗磷脂综合征患者分娩后可使用华法林等口服抗凝药代替低分子肝素。但分娩后不建议马上改为华法林，而是分娩后先用低分子肝素，大约1~2周后，同时加用华法林2.5~3mg/d，每两天复查1次凝血指标——INR(国际标准化比值)，使INR稳定在2~2.5之间（南方地区1.8~2.2），2天后再停低分子肝素，以后每隔3天复查INR，达标后每周复查一次，维持在稳定的用药水平。其主要原因是：

（1）分娩后的产褥期是高凝期，抗凝是需要的。

（2）华法林的作用机制主要抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，起到抗凝作用，但凝血因子II(凝血酶原)的半衰期约为72小时，所以至少需要72小时，体内原有的凝血酶原才会明显减低，才会真正发挥抗凝作用。

（3）华法林同时也抑制有抗凝作用的蛋白C和蛋白S，它们的半衰期只有6~8小时，与凝血因子相比，华法林在初始应用时更快地降低蛋白C和蛋白S水平。所以在开始治疗时，华法林表现出的并不是抗凝作用，而是增加凝血倾向，所以，使用初始，华法林与低分子肝素要重叠使用至少3~5天。当然，新型口服抗凝药如抑制凝血因子II的达比加群，抑制凝血因子X的阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班都不作用于蛋白C和蛋白S，不需要这种重叠治疗，但新型口服抗凝药在哺乳期是否可以使用尚无研究。分娩后的哺乳期使用华法林时，为防止婴儿的出血，需使用维生素K。

92.哺乳期女性使用华法林，不会对婴儿造成影响吗？

答：影响小。有研究显示，口服华法林可致部分药物由乳汁分泌，如哺乳期妇女每日服5～10mg，其血药浓度一般仅为0.48~1.8μg/ml，分泌到乳汁并由婴儿吸吮并吸收致血浆中药物浓度极低，因而对婴儿影响较小。当然，如果婴儿有出血倾向，则不建议口服华法林，或者找儿科大夫会诊，婴儿是否加用少量维生素K，抵消华法林的作用。

93.产科抗磷脂综合征患者分娩前后应注意哪些？

答：（1）分娩前，应评估血栓和出血风险：如果有血栓高风险，可在孕36~37周时将低分子肝素换为普通肝素(半衰期短，易排出)，产后4~12h恢复使用；如果没有血栓高风险，且正在用治疗量低分子肝素（每日2次）者，可在分娩前至少24h停用；而正在用预防量低分子肝素（每日1次）者，可在分娩前至少12h停用。

（2）大部分自然分娩或剖宫产后6~8h应恢复用低分子肝素。

（3）严重骨质疏松者产后等病情稳定后，可把肝素改为华法林口服。

（4）一般患者产后低分子肝素使用6~8周，对存在血栓史的患者则需长期抗凝(可改用华法林)。

94.典型或非典型抗磷脂综合征除坚持用药外，日常生活需注意哪些？

答：备孕期间多喝水，加强运动，需达到一定的强度，坚持低盐、低脂、低热量和富含维生素和蛋白质的饮食。建议不要染发、化妆和隆胸等。保持心情愉快。

95.抗磷脂综合征治疗用了低分子肝素、硫酸羟氯喹和阿司匹林，孩子可注射疫苗吗？

答：可以，这几种药物都可以正常注射疫苗。只要孕中晚期没有使用抗TNF制剂如强克或修美乐等，分娩后均可正常接种疫苗；如果使用了抗TNF制剂，则分娩后7个月内不能使用减毒或未减毒活疫苗，包括卡介苗、麻疹疫苗、风疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗和水痘疫苗等。

96.抗磷脂综合征患者出现关节疼痛是否需要终生服药？

答：抗磷脂综合征合并关节疼痛的较少，如果出现类似情况需要分析是否合并其他风湿免疫病如骨关节炎和/或类风湿关节炎？所以建议完善相关检查，明确病因以调整用药。如果是自身免疫病，则需长期用药；也有可能是由于气血不血所致，需要适当运动关节，必要时可服中草药治疗，症状缓解即可停药。

97.不典型或典型抗磷脂综合征患者在用药治疗同时可备孕吗？需要终生服药吗？

答：可以的，医生给用药治疗，目的就是促进怀孕和减少病态妊娠出现，用药1~3个月以上即可备孕，孕后不停用药，待度过危险期，逐步减少药物种类和用量，分娩后，只要没有血栓病史且相应的检查恢复正常，则不需要终身用药。

98.产科抗磷脂综合征患者已用药6~12个月，检查多项指标始终没有明显降低，怎么办？

答：建议到医院复诊，看哪些指标应该在用药后可降低或恢复正常，却始终异常，再调整治疗方案。注意的是，某些异常指标如抗核抗体和抗磷脂抗体不一定会出现降低或恢复正常，但只要不停用治疗药物，一般是不影响怀孕和生育。

99.抗磷脂抗体在孕期如果转阴，是否就有好的妊娠结局？

答：部分研究显示，抗磷脂抗体滴度下降或转阴有较好的妊娠结局，但其他部分研究结果则较好的妊娠结局与抗磷脂抗体下降或转阴无关，但这些研究的样本量较小，故结论不定。

100.产科抗磷脂综合征经过正规强化治疗，仍然失败，怎么办？

答：（1）进一步延长原有方案治疗时间，因为有一些抗风湿药短期内难以发挥疗效。

（2）严密监测下的方案调整：在孕早期根据检查情况，及时调整方案。

（3）查夫妻双方HLA相容性和封闭抗体，看是否合并同种免疫异常，可在治疗抗磷脂综合征同时，做主动免疫治疗。

（4）如果夫妻双方染色体检查正常，可以做微阵列序列分析，发现有无染色体片段缺失。

（5）对于少精的男性可做Y染色体微缺失分析；弱精男性做DNA碎片、生殖器彩超、前列腺液化验及精浆生化检查。

（6）必要时，行宫腹腔镜检查等，排除诱发病态妊娠的其他解剖因素。

（7）避免焦虑抑郁。

（8）建议中医科和针灸科会诊。

（9）胚胎一定要做染色体分析。

101.产科抗磷脂综合症患者想避孕，能用哪些避孕措施？

答：能用仅含孕激素的避孕药，而不能用含雌激素的复方避孕药，因可能导致血栓事件的增加。强烈推荐宫内节育器（左炔诺孕酮或铜质）及避孕套。

102.为何产科抗磷脂综合症孕妇要重视感冒？如何预防？

答：因使用某些药物如糖皮质激素或环孢素等可能使免疫力有所降低，加之孕妇抗病能力本来下降，易患感冒，孕早期的高热影响胚胎细胞发育，对神经系统危害尤其严重，高热还可使死胎率增加，引起自然流产。

103. 产科抗磷脂综合症孕妇如何预防感冒？

答：（1）尽量少去人多空气不流通的场所，远离感冒人群。家人感冒尽量与孕妇隔离，以免传染。

（2）室内要经常通风。

（3）平时加强锻炼身体，闲时常晒晒太阳，有规律的起居生活。

（4）受凉后可喝一碗热的红糖姜水，多休息，保持好心情。

（5）接种流感疫苗，在怀孕前或者孕期的任何阶段均可接种。

104.产科抗磷脂综合症患者孕期感冒怎么办？

答：（1）基本处理：多饮开水或姜糖水，饮食清淡，多食蔬菜水果，保持大便通畅，注意休息，使用不含碘制剂的止咳药，头痛发热者，可口服扑热息痛或肌注安痛定等，不用消炎痛，孕32周后不宜用阿斯匹林。

（2）不同孕期：孕早期感冒对胎儿的影响相对较大，流感病毒或感冒药都有可能对胎儿造成致畸如胎儿先天性心脏病及兔唇、脑积水、无脑和小头畸形等，严重者可能会被建议终止妊娠。孕中期和孕晚期感冒对胎儿的影响相对较小，用药相对安全。若感冒严重，长时间高烧会妨碍子宫内胎儿的发育，极端咳嗽也可能引起早期破水，甚至是早产。

（3）严重程度：轻微感冒无需服感冒药，一周可自行痊愈，对胎儿不会有什么影响。症状较严重者，特别是持续高烧不退和剧咳，有可能对胎儿造成一定的影响，尽快就诊。

（4）是何种原因造成的感冒：由流感病毒引起的感冒可用奥司他韦(达菲，75mg，口服，每日2次)、扎那米韦、阿昔洛韦、万乃洛韦、帕拉米韦、阿比朵尔、蒲地兰口服液、板蓝根和小柴胡等，禁用利巴韦林。由细菌感染引起的感冒可用青霉素类、头孢类、大环内酯类（阿奇霉素，红霉素）抗生素。

105.产科抗磷脂综合症患者孕期出现肝损害怎么办？

答：注意多休息，多喝蜂蜜，如果损害较为严重，需住院治疗，使用易善复、肝泰乐、双环醇或复方甘草酸苷注射液等。

106.产科抗磷脂综合症患者孕期腹泻怎么办？

答：（1）多休息，喝有咸味的白粥，多喝盐水，多吃维生素c和叶酸丰富的食物，避免吃辛辣油腻不消化的食物。

（2）严重腹泻及时就诊，因可能导致宫缩引起流产，进行必要的检查如大便常规和血常规等，判断是病毒、细菌感染还是肠道功能紊乱等，补水分和电解质（尤其是钾离子），控制感染，使用黄连素和或思密达等止泻，适当服用益生菌，调整肠道菌群。

107.产科抗磷脂综合症孕妇容易感染新冠肺炎病毒吗？

答：不能笼统地说，是易感还是不易感，需具体分析。

（1）人类普遍易感：该病毒上的S蛋白与人体粘膜上普通存在的ACE2受体结合，尤其深部远端肺泡，导致肺泡损伤，肺泡腔内大量粘液渗出和肺间质纤维化，呼吸衰竭。

（2）平时机体免疫力：平时从不感冒发热，很少出现感染性疾病，也许不易感染新冠肺炎病毒。

（3）药物因素：如果使用了羟氯喹，可能对预防新冠肺炎病毒起到一定的防治作用；而环孢素、他克莫司或抗TNF生物制剂可能降低免疫，而出现易感。

（4）检查项目如外周血中NK细胞的数量、比例和毒性增高，CD4 T细胞增高者，可能不容易感染新冠肺炎病毒。

108.用羟氯喹治疗的产科抗磷脂综合症孕妇能预防新冠肺炎发生吗？

答：从理论上来说，硫酸羟氯喹（简称羟氯喹）和磷酸氯喹（简称氯喹）可能有这种预防作用，但需要进一步的研究证实。在体外细胞实验中，羟氯喹或氯喹可抑制新型冠状病毒生长。来自中国和其他国家的临床试验，也发现对治疗新冠肺炎有效，其作用机制可能是：

（1）能够抑制病毒的基因表达，从而抑制病毒复制。

（2）通过抑制自噬反应，干扰病毒的感染和复制。

（3）提高细胞内的PH值，抑制病毒繁殖。

（4）可抑制冠状病毒表面的S蛋白，并改变人体ACE2受体结构。

（5）降低包括磷酸醋酶A在内的多种酶的活性、降低前列腺素的合成和减少白三烯从肺脏的释放，稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶释放。

109.抗磷脂综合征患者用药治疗成功分娩后，孩子健康吗？长期随访结果如何？

答：我们对抗磷脂综合症等免疫相关性复发性病态妊娠分娩后的孕妇进行了两次大规模的随访调查。第一次是2019年春节期间采用电话和个人微信进行的随访，所使用药见表15，随访孩子578例(双胞胎31例)，最大9岁，最小刚出生，平均2.2岁，早产58例(最小孕28周 占11.2%)，普遍的回答是宝宝聪明健康和笑点低。2例患者在孕晚期出现子痫，紧急剖宫产，2例患者出现分娩手术时大出血，1例患者孕31周出现胎膜早破，紧急剖宫产，有先天缺陷婴儿11例（1.9% 11/578)，见表16。

表15. 2019年随访免疫相关性复发性病态妊娠患者用药情况

表16. 2019年随访免疫相关性复发性病态妊娠患者用药成功分娩孩子的先天缺陷情况

第二次是2020年春节期间通过《湘源患友之家》公众微信号软件——《刘姥爷宝宝回访表》进行的随访，随访已分娩的宝妈880例，其中完全健康的孩子836例(占95%)，反映有问题的44例(占5% 包括轻微异常)，其中易过敏13例，易感冒9例，心脏异常6例（房缺3例，室缺1例，心内膜弹力纤维增生症1例，肺动脉狭窄和右室双出口1例），胃肠异常6例（便秘1例，肠绞痛2例，消化不良2例，小肠畸形1例），其他均为个案，包括喉软骨发育不良、头部血肿、轻度心肌炎、贫血、缺钙、轻度枕区癫痫、中性粒细胞少、尿中小结晶、唇隐裂、眼部血管瘤和常呻吟等，其中较为严重者12例（占1.4%，含心脏异常6例、小肠畸形1例、肠绞痛2例，喉软骨发育不良1例，轻度枕区癫痫1例和唇隐裂1例）。大部分的孩子聪明、健康和笑点低，有异常的孩子通过治疗后，均恢复健康。

110.随访抗磷脂综合征患者所生孩子所出现的异常情况与孕期用药有关吗？

答：孩子所出现的异常情况与孕期用药没有明确相关性，主要原因如下：

（1）与正常孕产妇相比，抗磷脂综合症等免疫相关性复发性病态妊娠患者分娩先天缺陷孩子的机率未增高：根据北京协和医院郎景和院士对普通孕妇的调查数据，我国每年新的出生缺陷小孩90万，发生率为5.6%，其中，先天性心脏病最多，超过13万，其次是先天性听力障碍（3.5万例）、唐氏综合征（2.5万例）、唇腭裂（2.3万例）和神经管缺陷（1.8万例），而在2019年和2020年，我们随访较严重的先天缺陷孩子机率分别为1.9%（11/578)和1.4%（12/880）。

（2）分娩先天缺陷的类型基本一致：均以先天性心脏病为主要类型。

（3）与生育正常孩子组相比，生育先天缺陷孩子组的用药上无显著性差异：使用的药物包括阿司匹林、羟氯喹和低分子肝素，顽固性的严重患者短期用糖皮质激素、环孢素、抗TNF生物制剂、HCG、免疫球蛋白和粒细胞集落刺激因子。

（4）某些以前怀孕过胎儿心脏缺陷的患者，经过检查考虑为抗SSA和或抗SSB抗体所致，再次怀孕期间用抗风湿药后，胎儿未出现心脏异常。

（5）孕期用药符合国际或国内指南或建议。