乙肝抗病毒治疗后大三阳转小二阳：乙肝大三阳抗病毒治疗后
乙肝抗病毒治疗后大三阳转小二阳：乙肝大三阳抗病毒治疗后HBsAg（e抗原）阳性慢性乙型肝炎患者，使用恩替卡韦、替诺福韦和TAF抗病毒治疗的，疗程至少4年，在达到乙肝病毒DNA低于检测下限、谷丙转氨酶恢复正常、e抗原血清学转换之后，再巩固治疗伤至少3年，每隔6个月复查一次仍保持不变，可考虑停药。最新发布的《中国慢性乙型肝炎防治指南》2019年版"征求意见稿"，对于停药的问题，在第10条的推荐意见里，是这么认为的：她担心的就是：吃抗病毒药后不能停药！真的停不下来吗？也不一定！
很多没有吃抗病毒药，或者正在吃病毒药的慢性乙肝患者，总是为一个问题烦恼，那就是抗病毒药到底要吃多久，能不能停药？#健康真探社##清风计划#
正在抗病毒治疗的患者，担心停药后病毒反弹，进而病情加重；还没吃抗病毒药的患者，担心吃药后停不下来，一听说不能停药就犹豫了。
有这样一位女性患者，32岁，乙肝大三阳肝功能，反复肝功能异常，谷丙转氨酶在100到300之间。
这种状况持续将近一年了，每次肝炎发作，都不愿意抗病毒治疗，要求保肝治疗，总在网上搜索，倾向于相信那些负面的信息。
她担心的就是：吃抗病毒药后不能停药！
真的停不下来吗？
也不一定！
最新发布的《中国慢性乙型肝炎防治指南》2019年版"征求意见稿"，对于停药的问题，在第10条的推荐意见里，是这么认为的：
HBsAg（e抗原）阳性慢性乙型肝炎患者，使用恩替卡韦、替诺福韦和TAF抗病毒治疗的，疗程至少4年，在达到乙肝病毒DNA低于检测下限、谷丙转氨酶恢复正常、e抗原血清学转换之后，再巩固治疗伤至少3年，每隔6个月复查一次仍保持不变，可考虑停药。
后面还加了一句：延长疗程可减少复发！
通俗的说，就是乙肝大三阳转为小三阳之后，巩固3年没有出现问题，是可以考虑停药的。
对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎（大三阳)的患者，进行抗病毒治疗的停药目标，是不但要HBV DNA转阴或检测不到，同时还要实现HBeAg血清学转换（即HBeAg转阴、HBeAb转为阳性），即“双达标”，这就是所谓的“满意的治疗终点”。
这里面，强调的是e抗原转阴、e抗体转阳的重要性。有的人看了，可能要问：目前我们已经有了高灵敏度的HBV DNA检测技术，作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的终点，HBeAg血清学转换的是否有意义？为什么要“双达标”？
龙大夫今天就来谈谈e抗原转阴和抗病毒药停药的问题。
目前的研究认为，HBeAg的血清学转换，有非常重要的价值，其意义主要体现在如下几个方面：
1、对于HBeAg阳性的慢性乙肝患者，无论是抗病毒治疗后，还是自发的HBeAg血清学转换，患者的预后均明显改善，肝硬化和肝细胞癌的发生率大大减少，生存率和预期寿命明显高于没有转换的。
2、持续HBeAg阴性的患者，长期随访可获得较高的乙肝表面抗原（HBsAg)清除率。
曾经有台湾学者对一些持续HBeAg阴性、e抗体阳性，以及HBV DNA检测不到的患者随访了25年，发现这些患者当中，累计HBsAg消失率达45%左右，提示出现HBeAg血清学转换时，可考虑停药观察，不必一定要治疗到HBsAg转阴和HBsAg转阳。
3.使用干扰素治疗的患者，HBeAg血清学转换后，复发率比较低，可获得疾病的持续缓解，没有必要继续长期治疗。
4.HBeAg血清学转换，能反映人体免疫应答状态。
在抗病毒治疗的过程中，通常将HBV DNA及丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平作为主要观察指标。这些指标虽然很重要，但都不能直接反映人体的免疫应答状态。
也就是说，即使HBV DNA转阴和（或）谷丙转氨酶至正常，仍可能未能达到免疫控制，这种情况下停药后复发率较高。
由于HBeAg可抑制辅助性T细胞1和CD8 T细胞数量和功能，当HBVDNA转阴或检测不到，同时发生HBeAg的血清学转换，使e抗原对免疫细胞的抑制作用消失。
这个时候，往往说明人体的免疫功能提高、抗乙肝病毒（HBV）的特异性免疫功能出现和增强的标志，提示人体获得了稳定的免疫学控制。
这时，即使停用抗病毒药物，机体仍有可能依靠自身的免疫功能对乙肝病毒复制达到持久的免疫抑制。
所以，在临床实践中，可将HBeAg血清学转换作为我们“满意治疗终点”的目标之一。
- 对e抗原的监测
在HBeAg阳性慢性乙肝抗病毒治疗过程中，要随时监测HBeAg是否发生血清学转换，并对疗效进行评估。
不过，目前很多医院e抗原还只能做定性的检查，无法做滴度的定量检查。
当前国内通用的酶联免疫吸附法（ELISA）检测e抗原和e抗体，结果只能呈现阳性或阴性，对于治疗中两者的定量变化是无法观察到的。
患者如果要检查，需到大型的三甲医院用定量方法检测。
- HBsAg转阴后，会不会再次转阳？
有一些长期的随访研究发现，HBeAg血清学转换的患者，也可能出现e抗原转阳。
这意味着，尽管抗病毒药物在抑制病毒复制方面非常有效，但其免疫调节作用非常有限，并不能实现对乙肝病毒的免疫控制。
而只有实现了对乙肝病毒的免疫控制，才能在停药后维持长时间的应答。
所以，即使是在获得HBcAg血清学转换之后，可能也需要延长治疗，直到HBsAg消失。
乙肝表面抗原消失，这是一个更稳定的治疗终点，意味着人体对乙肝病毒完全的免疫控制，乙肝达到了“临床治愈”！
- 关于e抗原转阴的新近研究进展
一项发表在著名医学杂志《胃肠病学》上的Meta分析文章，针对于慢性乙肝自愈发生率的研究，认为乙肝病毒e抗原阴性的患者，一年内自愈率为1.33%，而乙肝病毒e抗原阳性的自愈率则为0.4%，也从一个侧面反映乙肝病毒e抗原转阴的患者，无论在治疗效果和自愈率上，都是一个重要的参考指标。
【参考文献】
1.Zoutendijk R Hansen B E Vuuren A J V et al. Serum HBsAg Decline During Long-term Potent Nucleos(t)ide Analogue Therapy for Chronic Hepatitis B and Prediction of HBsAg Loss[J]. The Journal of Infectious Diseases 2011 204(3):415-418.
2.Man–Fung Yuen Danny Ka–Ho Wong Fung J et al. HBsAg Seroclearance in Chronic Hepatitis B in Asian Patients: Replicative Level and Risk of Hepatocellular Carcinoma[J]. Gastroenterology 2008 135(4):1192-1199.
3.Ferreira S C Chacha S G Souza F F et al. Factors associated with spontaneous HBsAg clearance in chronic hepatitis B patients followed at a university hospital[J]. Annals of Hepatology 2014 13(6):762.
4.Lee H L Jang J W Han J W et al. Early Hepatitis B Surface Antigen Seroclearance Following Antiviral Treatment in Patients with Reactivation of Resolved Hepatitis B[J]. Digestive Diseases and Sciences 2019.
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