生物学诊断疾病（生物大数据激增）

生物学诊断疾病（生物大数据激增）以上所提及的，只是大数据时代下的一个缩影，现在面临的还有其他数据。比如，伴随基因组计划的发展，人类蛋白组计划和基因测序结果在医疗界的应用等也被逐步提出，它们也正在给大数据“添砖加瓦”。所谓人类蛋白组计划，主要目的在于研究所有人类基因编码产生的蛋白质。关于这个，我们来看一个研究者的故事。►基因测序数据正在以更快的速度翻倍。2015年以后，以历史累积的测序数据来看，每7个月就能翻一番， Illumina仪器测序所得的数据，每12个月就能翻一番；如果仅以摩尔定律来看，每18个月数据量就能翻一番。这种情况将带来一个巨大的“数据黑洞”。图片来自nature.com●●●21世纪初，人类基因组计划（HGP）发布了第一张人类基因草图，人的基因组约有30亿个碱基对，意味着每一个人的基因组有3Gb以上的数据。该计划曾与上世纪的曼哈顿计划（原子弹制造）、阿波罗登月计划并称为三大科学计划，为本世纪的一个里程碑式

编者按：

自2012年美国总统奥巴马提出“大数据”（Big Data）以来，生物大数据如火如荼地发展。通过高通量测序，我们已经积累了庞大的基因数据，通过移动互联网，我们也获得了海量的健康信息。这些数据的应用，将为疾病的诊断、分型、医药开发提供新方向以及新工具。然而如何分析基因以及健康数据，是横亘在大数据本身与解决健康问题之间难以逾越的鸿沟。不过有一点我们可以确信：当大数据分析的精度越来越高时，我们对疾病发生的过程就会有更深入的了解。

编译 | 翟文珠

责编 | 叶水送

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21世纪初，人类基因组计划（HGP）发布了第一张人类基因草图，人的基因组约有30亿个碱基对，意味着每一个人的基因组有3Gb以上的数据。该计划曾与上世纪的曼哈顿计划（原子弹制造）、阿波罗登月计划并称为三大科学计划，为本世纪的一个里程碑式的科学工程。

15年过去了，基因组测序技术发展之快已经超乎人们的想象。十年前，这项技术还只是实验室中一个“迷人”但又昂贵的研究工具。现在，它却已经渐渐步入医疗界，成为一种略显“尖端”的诊断技术。该技术也引领生物医学领域进入大数据时代。

►基因测序数据正在以更快的速度翻倍。2015年以后，以历史累积的测序数据来看，每7个月就能翻一番， Illumina仪器测序所得的数据，每12个月就能翻一番；如果仅以摩尔定律来看，每18个月数据量就能翻一番。这种情况将带来一个巨大的“数据黑洞”。图片来自nature.com

以上所提及的，只是大数据时代下的一个缩影，现在面临的还有其他数据。比如，伴随基因组计划的发展，人类蛋白组计划和基因测序结果在医疗界的应用等也被逐步提出，它们也正在给大数据“添砖加瓦”。所谓人类蛋白组计划，主要目的在于研究所有人类基因编码产生的蛋白质。关于这个，我们来看一个研究者的故事。

►美国斯坦福大学迈克尔•斯奈德（Michael Snyder）。来源：斯坦福大学网站

迈克尔·斯奈德（Michael Snyder）是美国斯坦福大学的一名分子遗传学家。当他抱着好奇的心态测了自己的基因组后，得到了一些“惊喜”。他发现，自己是一名II型糖尿病易感基因的携带者，尽管在这之前，他并没在自己身上发现任何此类疾病的风险因素，包括肥胖、家族病史等等。在接下来的14个月，斯奈德持续监控了自己体内相应RNA的活性和蛋白表达情况。在一次感染呼吸道病毒后，他发现自己体内的蛋白表达发生了变化，并且有相应的生物学通路被激活。接着，他被诊断出了糖尿病。看起来，这场病就是由这次病毒感染所触发的。此后，他还在患上莱姆关节炎时，也监控了自己体内的蛋白表达变化。这时，他的研究已经产生了多达50Gb的数据，这还仅仅只是关于他个人的研究数据。当他将这项研究扩展至100个人时，并将研究目标扩展至13类“组学”（包括蛋白组、肠道菌群的转录组等等），而实际上，按照他的计划，要想真正做到预测疾病，还需要将研究对象增加至上百万个病人。如此这样，它将会带来多大的数据量？

各种电子设备的普及以及健康数据记录App的出现，给这个时代带来了海量的数据，也给医学界带来了可观的研究对象。过去的几十年间，医生如果要观察病人的心血管健康情况，往往会给他们做这么一个小测试：让他们在一段平缓、稳固的路上行走6分钟，并记录他们的行走距离。这个测试不仅可用于预测肺移植者的存活率，还可用于检测肌肉萎缩的病程发展，甚至可以评估心血管患者的健康状况。这种小测试已被运用于多项医疗研究中，但在过去，最大规模的医疗研究项目中，这种参与者也很少能达到一千人。

►智能手机中健康类App的出现，从而能让研究者获取大量人群的数据。图片来自nature.com

不过，这个情况近年来发生了很大的变化。在2015年3月进行的一项心血管研究中，研究者尤安·阿什利（Euan Ashley）在两周时间内就拿到了6000个人的测试结果，这就得益于现在有数百万计的人拥有智能手机和健身追踪器。到了6月份，参与到这项研究中的人数达到了40000人，这仅仅依靠的是一款叫做“我的心脏计数”（My Health Counts，见上图）的苹果应用。有了这个应用软件，阿什利甚至可以招募来自全球的参与者，获取他们的测试结果。那样的话，他得到的数据又将是多少？面对这个现状，不少研究者表示，这些海量数据可能会淹没现有的分析渠道，并对数据存储提出前所未有的“高”要求。

2“大数据”时代下的挑战

在群体基因组研究的浪潮下，虽然更多的人关注的仅仅只是整个基因组中的外显子部分，即基因组中可编码产生蛋白的部分，它占到了整个基因组的1-5%，这能够将需要分析的数据量减少到原来的1%。但即使在这种情况下，每年产出的数据量仍可达4000万Gb。这就带来了第一个难题，如何存储这么大的数据量？

尽管这还只是这个领域最基本的问题，仍需要巨大的资源来解决。这就是近年来网络上最常出现的一个词——云（Cloud）出现的契机所在。这么大的数据量，必然无法仅仅保存在固定的设备上，需要借助互联网来实现，也即是所谓的“云存储”。此外，这些数据带来的处理危机也是巨大的，电脑处理能力也将局限着它们的应用。这个问题的初步解决依然要依靠“云”，也就是现在所谓的“云计算”。

即使处理好了海量数据的存储问题，我们还将迎来另一个更让人头痛的问题——这些数据说明了什么？现在关于基因组学的临床研究，往往聚焦于识别个人基因组中可扰乱基因功能的“小错误”，即所谓单核苷酸突变（single-nucleotide variants SNPs），即使这些突变往往存在于仅占基因组1%的外显子区域，平均下来，依然有近13000个之多，而其中的2%已被预知可影响相应蛋白的变化，但要从中找出某类疾病的具体致病基因，仍是一个巨大的挑战。

自奥巴马提出了“精准医学”的概念，这个方向就一路红火。即使现在已经有了测序技术和分析工具这些手段，有了电子健康记录这位“好帮手”，这种医疗方法的理想和现实之间仍然有着巨大的鸿沟。在这个领域，仍然存在多种障碍。比如，即使在电子健康记录普及和新疗法研发成功的前提下，想要依靠临床医生来实现这些疗法，往往还需要对他们进行不间断的培训，以帮助他们在做医学决定前了解足够多的细节信息。

此外，电子健康记录的不可共享性（即涉及到病人隐私的问题），为精准医疗的实现设置了不小的障碍。很多时候，治疗患者个体病例的特异性信息往往被患者个人和治疗机构所把持，到不了研究者手里，那么就无法据此信息来改进一些治疗方法，因此也就没办法实现对个人的“个体化医疗”。这些问题往往反映生物医学领域需要信息处理专家的介入和帮助。遗憾的是，生物信息学家在学术领域也仅仅只占很少的席位，更别提在医学领域，还需要给他们提供更多的职位和机会。

3“大数据”带来的机遇

有挑战也必然会带来机遇，这个机遇可以体现在生物医学领域的多个方面，比如医疗界的诊断方法更新、疾病分型更新、医药界药物开发新方向、医学界疾病治疗新方法，甚至生物学科基础研究领域的新工具等等。

2013年，安吉丽娜·朱莉的故事轰动全球，为减少患上乳腺癌的风险，她进行了预防性的双乳腺切除术，而这个决定是在她检测到自身携带一种风险基因——BRCA基因后才做出的。这类基因能带来显著的致病风险，约有55-65%的乳腺癌患者携带有害的BRCA1基因突变，45%的携带BRCA2突变。对朱莉来说，虽然她携带的仅仅是前一个基因，已足以让她做出预防性手术的决定。这个故事给出了一个鲜活的例子，就是如何把个体测序得到的数据与临床诊断联系在一起，这就好像人类正在从自己的基因组中找到这些失落的宝藏，从而帮助自己预防一些恶性疾病，但这只是这个时代所带来的一个福利而已，并且只占到很少的一部分。

以糖尿病为例，不精确的疾病分型，对于前期的预防和后期的治疗都十分不利。之前，医学界已经知道，有多达百余种途径可能导致糖尿病的发生，涉及到胰腺、肝脏、肌肉、大脑甚至脂肪的不同变化。现代通过基因的研究发现，对不同类型糖尿病而言，其致病基因十分多样。这时，如果将这些不同亚型的糖尿病混为一谈，就会让人很难弄明白，为什么携带同样的基因突变，病人在面对同一治疗方案时，会出现完全不同的治疗效果。

正如生物化学家阿兰·阿蒂（Alan Attie）所说的那样，“从致病基因到体重、血糖水平等表型的出现这一过程，往往有许多步，其中每一步都可能发生基因突变，这最终会削弱基因和表型之间的联系”。因此，只看表型（即临床症状）和只看突变基因，得到的都只会是片面的结果。只有将两者有机结合起来，才能更加深我们对疾病的了解，做到更精确地进行疾病分型，以便更容易“对症下药”。

美国国立卫生研究院（NIH）曾发起一项大型项目，构建了癌症基因组数据库（the Cancer Genome Altas，简称TCGA），将所有癌症相关基因突变分类保存，共保存有250万Gb的数据，这大大改进了研究者对各种类型癌症的认识。但仅仅这样，对于提供了组织样本的患者来说，并没给他们的临床经历带来太多改变。

与癌症治疗相关的另一方面，是个人电子健康记录及其病例的特异性信息。对很多研究者来说，如果能从医院或个人手中得到这部分信息，就能够卓有成效地进行癌症治疗方案的改进。总体而言，只有在拿到测序大数据的基础上，同时掌握病人的干预记录（来自个人的电子健康记录）和临床特征（来自医疗机构的临床病理记录），才能最终做到“升级”肿瘤的临床治疗方案。

医药研发也能从大数据获益良多，这无可厚非。在医药研发的世界里，基因技术公司更倾向于进行长期的生物学研究，并将其联系到临床数据上，以使得药物能够“对症下药”到每个人身上，甚至会帮助制药公司做出更“大胆”的研发决定，进行个性化定制免疫疗法的研究。

以微生物菌群研究为例。现在就有人提出这样的想法：什么时候我们会想要研发出能改变体内微生物菌群的药物呢？这些存在于我们肠道、皮肤表面和环境中的数以十亿计的微生物，不仅影响我们是否患病，还会影响到药物对疾病所产生的药效。现在大部分对于微生物菌群研究得到的数据还只是针对小部分人群，但这是否也意味着一个不错的研究方向？毕竟我们现在还缺乏一些稳定的测试手段，能让我们以一种持续性的方法来改变微生物菌群，并对疾病发展产生有意义的影响。

对免疫学研究来说，大数据会带来什么？首先，有以下“组学”都可以对免疫学研究产生有利影响，包括：基因组、微生物组、表观基因组、转录组、代谢组、通路组、细胞组和蛋白组。具体来说，比如对特定B细胞或T细胞所有抗体抗原分子的分析，这些分析结果（尤其是与能识别对应抗体的抗原决定簇的技术相结合），可将临床诊断、抗体药物研发、疫苗研发上升到一个新高度，并能为自身抗原肽结合抗体提供新见解。

伴随着荆棘的引路，往往也会引来好歌喉的夜莺。大数据给我们带来挑战的同时，也带来了机遇，尤其是对于一些恶性疾病（比如癌症）的治疗。一种单一类型的肿瘤，往往就会伴随着多样化的基因突变，但随着投入更多的时间和金钱，会得到更多的治疗靶点。当大数据分析的精度越来越高时，对于整个疾病发生过程的了解也会越来越深入，有了“大数据分析”这项利器，更多的精准治疗方案将会产生，帮助人们做出更好的选择。

参考文献

1.Eric Bender. (2015). “Big data in biomedicine.” Nature 527 : S1

2.Michael Eisenstein. (2015). “Big data: The power of petabytes.” Nature 527 : S2-S4

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5.Charlie Schmidt. (2015). “Cancer: Reshaping the cancer clinic.” Nature 527 : S10–S11

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7.Cathryn M. Delude. (2015). “Deep phenotyping: The details of disease.” Nature 527 : S14–S15

8.Eric Bender. (2015). “Better insights better drugs.” Nature 527 : S18

9.Eric Bender. (2015). “Big data in biomedicine: 4 big questions.” Nature 527 : S19

10.Joachim L Schultze. (2015). “Teaching 'big data' analysis to young immunologists.” Nature Immunology 16 : 902-905

11.Eric J. Topol. (2015). “The big medical data miss: challenges in establishing an open medical resource.” Nature Reviews Genetics 16 : 253–254

12.Jill U. Adams. (2015). “Big hopes for big data.” Nature 527 ：S108-S109.

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