治癌27年50岁的肿瘤专家死于癌症（徐克成癌症康复谈）

治癌27年50岁的肿瘤专家死于癌症（徐克成癌症康复谈）1978年Roberts等[2]在5只移植性肿瘤鼠和一只白血病鼠，研究了施加高压氢的效果，同样发现氢气能抑制肿瘤细胞和白血病细胞生长。· 新近发现氢分子能拯救陷于耗竭状态的PD-1 CD8 T细胞的功能，使之转化为活性PD-1- CD8 T细胞，恢复PD1 和PD1-CD8 T之间达到平衡，改善患者的抗肿瘤性免疫功能，进而改善预后。这是氢气控癌研究中一创新性研究成果。· 氢气具有以下特性：（1）高穿透性，能快速弥散进入细胞内的任何结构，透过血脑屏障，（2）高选择性，仅中和毒性活性氧（羟基），对参与体内正常代谢的功能性自由基无影响，和（3）高安全性，即使高浓度的氢气也无毒性作用，而且，人体肠道细菌不断产生氢。这些特性为应用氢气治疗癌症提供了条件。Dole 等发表于1975年《科学》（Science）上的文章，题目是：“高压氢治疗：一种可能的癌症治疗”。图中显示3组动物（i）

阅读要点

· 1975年Dole 等创新性应用高压氢氧混合气体 成功治疗小鼠皮肤鳞状细胞癌，开创了氢气控癌的新纪元。

· 2007年日本学者首先发现低浓度2% 的正压氢能清除活性氧（ROS）自由基、发挥抗氧化作用以来，氢分子的生物学和氢医学研究获得重大进展，为研究氢气控癌的机理开创了道路。

· 过氧化和炎症与癌症的发生发展有密切关系，而氢分子具有抗过氧化、抗炎症和维护线粒体等作用，这使得治疗癌症成为氢分子医学特别关注的重要课题。

· 新近发现氢分子能拯救陷于耗竭状态的PD-1 CD8 T细胞的功能，使之转化为活性PD-1- CD8 T细胞，恢复PD1 和PD1-CD8 T之间达到平衡，改善患者的抗肿瘤性免疫功能，进而改善预后。这是氢气控癌研究中一创新性研究成果。

· 氢气具有以下特性：（1）高穿透性，能快速弥散进入细胞内的任何结构，透过血脑屏障，（2）高选择性，仅中和毒性活性氧（羟基），对参与体内正常代谢的功能性自由基无影响，和（3）高安全性，即使高浓度的氢气也无毒性作用，而且，人体肠道细菌不断产生氢。这些特性为应用氢气治疗癌症提供了条件。

Dole 等发表于1975年《科学》（Science）上的文章，题目是：“高压氢治疗：一种可能的癌症治疗”。图中显示3组动物（i）对照组，（ii）吸入高压氦－氧组，和（iii）吸入高压氢氧气组，原先的和10天后的肿瘤大小（厘米）。括弧内数字指10天末（氦－氧组是9天末）时肿瘤大小

1978年Roberts等[2]在5只移植性肿瘤鼠和一只白血病鼠，研究了施加高压氢的效果，同样发现氢气能抑制肿瘤细胞和白血病细胞生长。

2008年日本Saitoh 等［3］研究了中性pH富氢电解水（NHE水）对肿瘤细胞的作用，发现 NHE水抑制人舌癌细胞HSC-4的集落形成效率或集落大小，而对正常人舌上皮样细胞没有显着抑制。对人纤维肉瘤细胞HT-1080，NHE水引起生长抑制和细胞变性，减弱其侵袭力。

2009年Saitoh ［4］又报道增强铂胶体含氢水对人HSC-4舌癌细胞的集群形成及大小的增加，也有类似抑制作用。

2010年中国学者报告氢分子处理可预防细胞的放射性损伤［5－7］。

2011年中国学者Zhao 等［8］检查了小鼠接受多次照射后30天内生存率，发现氢气能预防放射诱导性淋巴瘤的发生。

2015年日本学者Runtuwene 等［9］报道氢能提高结肠26诱发癌小鼠的存活率，诱导癌细胞凋亡，增强5-氟尿嘧啶对结肠癌的抑制作用。

氢气控癌基本原理

2007年日本学者太田等[10]在鼠缺血再灌注性脑损伤模型和体外细胞培养中，发现低浓度2%的正压氢能清除活性氧（ROS）自由基，具有细胞保护作用。这一开创性研究为氢气应用于临床疾病治疗提供了理论基础。

目前已有大量证据显示，氢对许多与活性氧有关的疾病模型和人类疾病具有治疗作用，这种作用主要基于其选择性抗氧化和抗炎症[11-13]。

癌症是由起始、促进和进展定义的多阶段过程，氧化应激与该过程的所有三个阶段均有作用。由活性氧介导的过氧化和炎症，以及两者的相互促进，是癌症发生和发展的关键性因素[14 15]。一般认为氢气可能主要通过抗氧化和抗炎症，控制癌症的发生和发展（图1）。但新近研究显示，氢分子尚可通过维护线粒体和调节免疫，对癌症发挥控制作用。

活性氧、炎症和肿瘤的关系

一、抗氧化作用

（一）活性氧和癌症

1、活性氧

活性氧（ROS）是自由基和活性代谢产物之间的不平衡而形成的产物，包括氧自由基，如超氧阴离子（O₂^•−）、羟基（·OH）、过氧基（RO₂^•）和烷氧基（RO^•），以及非自由基，可以转化为自由基或起氧化剂的作用，包括过氧化氢（H₂O₂）、次氯酸（HOCl）、臭氧（O₃）和单线态氧（¹O₂）。 ROS促进DNA合成、细胞增殖、细胞存活、细胞迁移和侵袭，以及促进肿瘤转移和血管生成。在内源性代谢反应中，嗜氧细胞产生ROS，包括O₂^•−、H₂O₂ 和·OH。线粒体不断暴露于高水平的ROS，后者会导致线粒体DNA损伤并增加细胞凋亡中的O和·OH水平[16-18]。

活性氮物质（RNS）由含氮氧化剂如一氧化氮（NO）形成。线粒体呼吸链可在低氧条件下产生RNS，而RNS可进一步产生其他活性物质，现在已知连续的细胞ROS和RNS产生，是多种因素，包括致癌物暴露、炎症和线粒体呼吸作用的结果[19]。

辐射、吸烟、大气污染、化学物、精神压力、炎症、剧烈运动、心肌梗塞、血流停止、器官移植等，可诱发机体产生具有强氧化作用的活性氧（ROS），其中·OH 和 ONOO-最具毒性。业已证明，活性氧通过诱导细胞信号转导途径，作用于核酸、脂质和蛋白质，引起DNA受损、脂质过氧化和蛋白变性，促发细胞突变，引发癌细胞生成、增殖、存活和迁移［20］。

2、ROS引发肿瘤进展

肿瘤细胞产生的ROS比正常细胞更丰富，并导致氧化应激升高。 ROS对DNA的损害涉及各种慢性炎症性疾病和多种类型癌症，包括膀胱癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、胃癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肉瘤[16]。

ROS通过诱导DNA损伤启动致瘤性和随后的肿瘤进展。氧化应激与癌症的起始、促进和进展相互作用。 在启动阶段，ROS将基因突变和结构改变引入DNA并产生DNA损伤；在促进阶段，ROS通过引起异常基因表达，阻断细胞通讯和修饰第二信使系统，增加细胞增殖或减少起始细胞群的凋亡；最后，氧化应激可能会增加启动细胞群的DNA改变，促进癌症进展[21]。

3、ROS通过调节基因表达实施对癌症的影响

在细胞内和细胞外环境条件下，ROS通过刺激细胞信号通路，调节基因突变，平衡细胞的增殖和凋亡[16 22]。癌症信号起自于缺氧微环境中各种自分泌和旁分泌成分，包括血管内皮生长因子、肝细胞生长因子、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、NO和H₂O₂，产生正反馈环路，过量激活蛋白激酶B（Akt）基因座。氧化应激可激活一系列转录因子，包括核因子（NF）-κB、激活蛋白1、P53、HIF-1α、基质金属蛋白酶、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PGC-1α）、β连环蛋白/ Wnt信号和核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）。这些效应分子在持续的ROS相关性慢性炎症下被激活，参与恶性转化、免疫、炎症反应，以及癌发生和转移的基因表达。

（二）氢分子抗氧化

H₂能减少ROS中的氧化剂。溶解在培养基中的H₂选择性地减少细胞信号传导中最强的氧化剂，如·OH和ONOO⁻，但不会干扰O₂、NO· 或 H₂O₂的细胞水平，也不会影响无细胞系统中参与代谢氧化还原反应的ROS。研究显示H₂能中和由水的辐射分解或光解产生的·OH，显著降低培养细胞中的·OH 水平，从而保护线粒体免于·OH 伤害。由于H₂能穿透生物膜并扩散到细胞器中，因此可以降低线粒体和细胞核中合成的ATP细胞水平。H₂能提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，降低ROS水平，促进慢性紫外线照射诱导的HaCaT细胞中磷酸肌醇3-激酶、Akt和Nrf2的表达。 H₂通过降低免疫阳性神经元中的环氧合酶-2（氧化应激标记物）活性，发挥神经保护作用[16]。

二、抗炎症作用

毒性ROS可引起慢性炎症，导致器官细胞损伤增加，细胞分裂次数增加，细胞突变发生也会增多，癌细胞形成即增多。

H₂通过诱导炎性细胞因子和抑制细胞信号因子，发挥抗炎和抗过敏作用，从而抑制肿瘤生长和进展。

已知H₂可降低许多促炎因子的表达，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β、IL-10、IL-12、趋化因子配体 2（CCL2）、细胞间粘附分子1、NF-κB、高迁移率族蛋白1和前列腺素E2。 此外，H₂还可降低血清二胺氧化酶、TNF-α、IL-1β、IL-6、组织丙二醛、蛋白质羰基和髓过氧化物酶活性，并抑制促凋亡因子，包括JNK和caspase-3[16 23]。

有报道，氢气吸入显着减少支气管肺泡灌洗液中总细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量，并增加IL-4、IL-13、TNF-α和趋化因子（CXC基序）配体15的水平。在过敏性哮喘小鼠模型，氢吸入可显著减轻气道炎症[24]。

三、维护线粒体

线粒体是氧化代谢的中心和活性氧（ROS）生成的主要部位。线粒体基因组（mtDNA）或线粒体生命功能的紊乱，例如三磷酸腺苷（ATP）的产生和活性氧（ROS）的产生，已被证明与许多疾病的发生有关[25]。几十年前，Otto Warburg观察到癌症在氧气存在下发酵葡萄糖，认为线粒体呼吸缺陷可能是导致癌症的根本原因。辐射、致癌化学物质、病毒、慢性炎症等诱导产生的ROS，能损伤线粒体，进而破坏有氧呼吸，激活发酵基因，形成以发酵为主的能量生成过程，引起癌细胞形成。有认为癌症其实是一种“代谢性疾病”。也有人将癌症称为线粒体疾病[26 27]。

H₂可以在浓度梯度驱动下，快速透过细胞膜，进入线粒体。已有许多试验证实了H₂除了保护线粒体免受·OH等活性氧的影响外，尚对线粒体功能产生有利影响，包括维持线粒体膜电位、增加ATP的产生，以及减少细胞器的肿胀，维护线粒体生物能量产生的健全［12］。

四、调节免疫功能

CD8 T 细胞毒性T细胞是一种重要免疫杀伤细胞，在肿瘤的免疫控制中起重要作用。但其免疫作用的发挥与细胞表面分子有密切关系。

程序性死亡1（PD-1 )，是一种重要的免疫抑制分子，在T细胞活化过程中表达，并通过TCR和CD28，与其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）结合。CD8 T细胞在肿瘤抗原的持续刺激下，其表面PD-1与癌细胞的PD-L1结合，其本身即耗竭，增殖停止，丧失细胞因子产生和免疫活化的能力，即不能对癌细胞产生攻击。PD-1是耗竭的T细胞的标记物，在癌症患者CD8 T细胞在循环和肿瘤浸润淋巴细胞中大量表达，与各种癌症（包括乳腺癌、胰腺癌和胃癌）的不良预后相关[28]。

图显示T细胞在活化过程中表达PD-1分子。肿瘤细胞表面有相应的配体PD-L1。PD-1和PD-L1两者结合，阻止T细胞攻击癌细胞，T 细胞本身耗竭，增殖停止，丧失细胞因子产生和免疫活化的能力，即不能对癌细胞产生攻击

日本学者Akagi J 和Baba H[29]发现外周血中PD-1 CD8 T细胞水平与癌症患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。共有55例IV期结直肠癌的患者接受检查。患者吸入氢气3小时，共3个月。从外周血中分离CD8 T细胞，并通过流式细胞术分析它们的表型。结果显示外周血中耗竭性PD-1 CD8 T细胞高的患者，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均较短。吸入氢气后，耗竭性PD-1 CD8 T细胞减少，活性PD-1- CD8 T细胞增高，PFS和OS相应延长。 这些结果表明氢气恢复了耗竭性后期PD-1 CD8 T细胞的功能，使之转化为活性后期PD-1- CD8 T细胞，在PD-1 和 PD-1- CD8 T之间达到平衡，从而改善患者的抗肿瘤性免疫功能，进而改善预后。

有关氢气恢复耗竭性T细胞功能的机理尚不明。已知耗竭性肿瘤浸润和循环CD8 T细胞的特征是代谢不足，伴有线粒体功能低下和质量下降，以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子 1α（PGC-1α）丧失。PGC-1α 是线粒体代谢过程的正调节因子，能增强胰岛素敏感性、增加线粒体呼吸、促进线粒体的生物合成和脂肪酸的b氧化等[30 31]。现认为，PGC-1α失活引起的线粒体功能障碍，导致CD8 T细胞耗竭，使其丧失免疫能力。氢分子激活PGC-1α，拯救因线粒体功能障碍而发生耗竭的CD8 T细胞，从而恢复CD8 T细胞的免疫活性[29]。

氢分子固有特性

氢气能够控癌，尚在于其有一般药物和分子不具有的优点：

一、高穿透性，具有快速的弥散能力

氢分子具有高度生物膜穿透性和细胞内弥散能力，能进入细胞核和细胞浆内结构，包括线粒体[32]；既能进入正常的组织，也能进入缺血性区域[33]，还能透过血脑屏障，这是一般的抗氧化剂和化学药物所无法达到的。对呼气中氢气含量检测表明，吸入的氢气在10分钟内就经过血流分布全身。

二、高选择性，不破坏重要的功能性ROS

氢气的还原性较弱 仅选择性中和活性强和毒性强的活性氧（例如·OH），而对其他参与正常信号调节的自由基如·O₂^- 和 H₂O₂无影响。低浓度的·O₂^- 和 H₂O₂可作为信号分子，调节细胞凋亡、细胞增殖和分化[34 35]。抗氧化剂如维生素C或E虽然具有强还原特性，但可破坏正常的活性氧自由基，可能会干扰正常的信号传导[36]。例如一些研究表明，在较高浓度下，H₂O₂在髓过氧化物酶作用下转化为次氯酸，可以防止细菌入侵[37]，NO作为神经递质发挥作用，对血管扩张至关重要[38]。过量的抗氧化剂可破坏上述重要的防御机制[39]，从而增加疾病包括癌症患者的死亡率和患病率，而氢分子没有这些副作用[40]。

三、高安全性，即使高浓度也没有毒性

在过去的几十年中，一些气体分子包括一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和硫化氢（H₂S）的生物学作用受到重视。吸入外源性CO或H₂S对大多数重要器官可产生有利的影响[41，42]。但是这些气体在相当大的浓度下具有高毒性。NO与O₂-反应，产生高氧化性过氧亚硝酸盐（NO ·O₂- →ONOO-），增强氧化应激。即使临床应用最广泛的O₂在高浓度时也会产生氧中毒［32］。

H₂则不同，即使在高浓度下也没有细胞毒性[43]。氢气与自由基反应的产物是水 多余的氢气可通过呼吸排出体外 无任何残留。高压氢气用于深潜气体混合物中，以防止减压病和动脉气体血栓[44]。用于深潜水的Hydreliox就是一种由含有49％H₂、50％氦气和1％O₂的外源性呼吸气体混合物。

H₂的活性相当低，在没有催化剂或体温的情况下表现为惰性气体。 H₂与大多数化合物不起反应，包括室温下的氧气。氢气仅在高于527°C的温度下易燃，并且仅在H₂浓度的爆炸范围内（4％和75％，体积/体积）时，才通过与氧气的快速链式反应而发生爆炸［32，45］。

事实上，正常人体肠内细菌产生氢气。在正常情况下，99%的H₂ 在结肠内产生，14% 经肺排泄，排泄多少与产生的量相平行。据Levitt [46]计算，正常人空腹状态下每分钟产生氢气0.06-29 ml，平均0.24 ml；进食后H₂产生增加7-30 倍。如果按30倍计算，则人最高每天可产H₂ 1252.8 L。 1980 年Levitt [47]进一步指出：氢气在肠道内产生 是人体生理学一个组成部分。

结语

氢医学是一门十分年轻但发展十分迅速的科学。发现氢气能够控制癌症比一般认为的氢医学“年龄”更早。40多年前美国著名的《科学》杂志就已报道应用高压氢和氧的混合气体，有效地控制了癌肿。

可能由于技术上的原因，“高压氢”难以应用，或者由于在认识上存在误区，认为氢治疗太“简单”，以致直到最近几年，在发现氢的抗氧化和抗炎症作用后，人们才回忆和重视起《科学》杂志的那份报道，才发现氢气，这种最简单的取之不尽的天然之物，对癌症确有抑制作用，也才相信，用氢气控制癌症，并非无稽之谈，而是有不浅的科学基础。令人鼓舞的是，新近还发现，氢分子还与机体免疫功能有关，能通过维护线粒体的功能，拯救已经陷入耗竭状态的T细胞，使之恢复抗肿瘤效能，由此改善进展期癌症患者的预后。

医学不是单纯的自然科学，因为它蕴含着人们对人类生命的敬畏。但有科学基础的医学技术，必然最能服务于生命、呵护生命。氢气控癌作为一门技术，就是如此。

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徐克成

教授、主任医师、博士生导师，现任暨南大学附属复大肿瘤医院荣誉总院长。早年从事消化病尤其是肝癌和胰腺癌临床和研究，主编中国最早的消化病治疗专著《消化病现代治疗》和中国第一本胰腺病专著《临床胰腺病学》。近年，潜心研究以冷冻消融为中心的肿瘤微创治疗和以免疫、中西医结合为中心的肿瘤康复。主编专著9本，其中主编中国第一本《肿瘤冷冻治疗学》和世界第一本Modern Cryosurgery for Cancer，以及中国第一本《肿瘤消融新技术：不可逆性电穿孔》；发表论文500余篇，其中涉及肿瘤消融和免疫治疗的SCI论文100余篇。现任国际冷冻治疗学会名誉主席、亚洲冷冻治疗学会法人和名誉主席。获国际冷冻医学领域多项大奖，被日内瓦WHO讲坛誉为“世界冷冻技术杰出贡献人”。曾获“白求恩奖章”和中国“时代楷模”称号。