乳腺癌患者再就业问题（新视角下的HR乳腺癌治疗）

乳腺癌患者再就业问题（新视角下的HR乳腺癌治疗）cN 患者需要在NAT降期以后进行SLNB，因此，NAT与SLNB的时机主要是在腋窝cN0患者。王永胜教授：乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant therapy NAT）不仅可使乳腺原发肿瘤降期，增加保乳手术机会，也可使约40%~70%的腋淋巴结阳性患者降期为阴性患者。随着SLNB在临床腋淋巴结阴性乳腺癌患者的腋窝分期中取得巨大成功，可否将其应用于NAT后腋淋巴结降期患者越来越受到关注。如能实现，则可避免对该部分患者施行腋窝淋巴结清扫（ALND）、腋窝放疗及其并发症，可使乳腺癌患者自NAT的获益最大化。金锋教授：“净获益”时代已经来临，乳腺癌治疗的目标不仅是疗效和长期生存，也应该侧重生存的质量。在HR阳性乳腺癌治疗过程中，患者可能需要接受的手术、放化疗、内分泌治疗等各种治疗方案。临床医生必须对各种治疗手段的强度、持续时间和副作用进行个体化、动态化的评估，根据肿瘤分期、肿瘤生物学特征和

新之所予·不止治愈丨新视角下的HR 乳腺癌治疗，让“长生存、好生活”照进现实

第十二届辉瑞新视角乳腺癌高峰论坛于5月21日在线上举行，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授担任大会主席，多位乳腺癌大咖济济一堂，通过主题报告和专家对话的形式将早期和晚期乳腺癌领域的前沿进展传递给广大同道。在《肿瘤瞭望》的采访中，天津医科大学附属肿瘤医院张瑾教授、中国医科大学附属第一医院金锋教授、山东省肿瘤医院王永胜教授进一步分享了不同视角下的HR /HER2-乳腺癌治疗策略。

《肿瘤瞭望》：从提升净获益的角度，您如何评价多基因检测对于HR 早期患者的复发风险评估及治疗方案制定的参考价值？

张瑾教授：对于HR阳性早期乳腺癌，可以应用的多基因检测工具包括21基因检测（如Oncotype DX®）和70基因检测（如Mammaprint®）等。预测患者的复发风险首先要从临床和病理特征入手，包括肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移情况、病理类型、免疫组化分型以及ki67、ER、PR和HER2等表达情况。在获取准确的临床和病理信息的基础上，多基因检测可帮助临床医生更精准地评估患者的复发风险，进一步提高临床决策水平，平衡辅助治疗所带来的疗效与副作用，进而提升治疗的“净获益”。

《肿瘤瞭望》：为了让HR阳性患者获得最大净获益，手术治疗、放化疗、内分泌治疗和随访等阶段应把好哪些关？

金锋教授：“净获益”时代已经来临，乳腺癌治疗的目标不仅是疗效和长期生存，也应该侧重生存的质量。在HR阳性乳腺癌治疗过程中，患者可能需要接受的手术、放化疗、内分泌治疗等各种治疗方案。临床医生必须对各种治疗手段的强度、持续时间和副作用进行个体化、动态化的评估，根据肿瘤分期、肿瘤生物学特征和患者的个体情况，预测可能的获益，调整“降阶梯”或“升阶梯”方案，多种治疗方案不断改进，协同推动早期乳腺癌患者的净获益。

具体来说：①目前乳腺癌外科手术呈现“降阶梯”模式，对于早期乳腺癌，保乳手术加放疗的治疗结局不劣于乳房切除，临床医生应在保证肿瘤治疗安全的前提下提高保乳率和乳房重建率；②对于需要（新）辅助治疗的患者，进行个体化诊断和治疗，从而使获益-风险比最大化；③蒽环 紫杉的化疗方案的最佳给药时间和剂量依然是值得长期探讨的问题，治疗方案的制定应重视净获益，在疗效和不良反应之间达到最优的平衡点；④临床医生应识别高危人群给予延长的内分泌方案，重视获益人群选择，从而增加疗效和副作用相抵后的净获益；⑤治疗不良反应或患者年龄、激素等自身因素变化所导致的伴随疾病不仅影响生活质量，甚至转化为疾病复发和死亡风险，做好患者随访和康复管理，加强不良反应、合并症、依从性和疾病复发监测，这将有利于提高长期的获益。

《肿瘤瞭望》：前哨淋巴结活检（SLNB）及新辅助治疗已成为乳腺癌综合治疗的重要措施，对于接受新辅助治疗的乳腺癌患者，请您谈一谈前哨淋巴结活检的手术时机。

王永胜教授：乳腺癌新辅助治疗（neoadjuvant therapy NAT）不仅可使乳腺原发肿瘤降期，增加保乳手术机会，也可使约40%~70%的腋淋巴结阳性患者降期为阴性患者。随着SLNB在临床腋淋巴结阴性乳腺癌患者的腋窝分期中取得巨大成功，可否将其应用于NAT后腋淋巴结降期患者越来越受到关注。如能实现，则可避免对该部分患者施行腋窝淋巴结清扫（ALND）、腋窝放疗及其并发症，可使乳腺癌患者自NAT的获益最大化。

cN 患者需要在NAT降期以后进行SLNB，因此，NAT与SLNB的时机主要是在腋窝cN0患者。

不同分子分型乳腺癌NAT后腋窝pCR的比率存在显著差异，既往的相关指南与专家共识要求NAT之后腋窝SLN阳性患者均需行ALND，而初始手术患者SLN 1~2枚阳性可以有条件地避免ALND，导致HER2-/HR 患者NAT后SLNB反而使ALND的风险增加约3倍。因此，对于cN0患者，NAT与SLNB的时机曾一直存在争议。

2021年St. Gallen专家共识支持cN0患者NAT后SLN 1枚ITC、微转移甚至宏转移患者免除ALND，之后的国内外SLNB指南与专家共识一致推荐首选NAT后SLNB。对于初始cN0患者，若NAT后SLN阴性不仅可以避免ALND，而且可以免除区域放疗，使腋窝手术与放疗同步降阶梯。

需要明确初始腋窝分期指导NAT治疗方案时，亦可选择NAT前SLNB。对于NAT前行SLNB，病理学检查证实SLN为阴性的患者，NAT后如临床淋巴结仍阴性则不再手术评估腋窝状态。NAT前行SLNB并且病理学检查确认为1~2枚阳性SLN的cT1-2期乳腺癌、NAT有效且计划接受保乳术后全乳放疗或乳房切除术后腋窝放疗的患者，2021版CACA乳腺癌SLNB临床指南特别指出可以考虑免除ALND；新辅助治疗前SLNB检出3枚及以上阳性SLN的患者，ALND是标准的腋窝处理。

由于SLNB后新的、稳定的淋巴引流途径难以在4~6个月的NAT期间建立，不推荐NAT前、后进行两次SLNB。

《肿瘤瞭望》：许多HR /HER2-晚期乳腺癌患者伴有不同基础疾病，如伴有胃肠、肝胆及合并血栓或高凝风险。对于不同基础疾病的患者人群，如何选择最佳一线治疗方案？

张瑾教授：一线治疗方案的选择以及一线方案的获益，可能会决定晚期乳腺癌患者的总生存。在制定一线治疗方案时，应以循证医学证据为支撑，基于患者的临床分期和病理特征进行选择；在此基础上，全面评估患者的身体状况、基础疾病以及患者对治疗方案的耐受性。总之，一线治疗是患者全程管理中非常关键的环节，也是实现精准化和个体化诊疗的重要环节。

乳腺癌患者存在基础疾病，不一定影响一线常规治疗方案的实施。以激素受体阳性晚期乳腺癌为例，若患者没有内脏危象，CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线标准治疗方案。目前可及的几种CDK4/6抑制剂的安全性较好，不同药物的不良反应存在差异。对于伴有胃肠、肝胆和高凝风险等疾病的患者，仍可以选择哌柏西利联合AI进行治疗。化疗药物的副反应包括心脏毒性、骨髓抑制、消化道毒性和肝肾损害等，存着不同基础疾病的患者，对化疗药的耐受程度不同。对于需要化疗的晚期乳腺癌患者，应结合患者的年龄、基础疾病、脏器功能和机体状态来进行治疗方案的选择。

《肿瘤瞭望》：对于HR 早期乳腺癌绝经后患者，如何对患者进行精准分层，并以此决策内分泌治疗方案的强度和时长，使治疗方案达到疗效与毒性的最佳平衡？

金锋教授：对于HR 早期乳腺癌患者，该如何减少乳腺癌的复发及转移风险，这是临床医生们选择治疗手段和排兵布阵时关注的焦点。关于HR 早期乳腺癌绝经后患者的内分泌治疗时长：

⑴首先，最重要的参考指标是患者的复发风险。5年治疗时长是基础，中高复发风险的患者需要5~10年甚至10年以上的治愈性治疗。

HR 早期乳腺癌患者复发风险的评估应综合参考淋巴结转移数目、肿瘤T分期、ki67表达水平和组织学分级等指标，STEPP评分和BCI指数分析可为高危人群的识别带来一些提示。例如N2和N3患者应延长内分泌治疗时长，10年内分泌治疗对于N3患者可能还不够，可能需要更长时间的治疗，前提是患者能耐受。

⑵第二个参考指标是患者对延长内分泌治疗的耐受性。为了使治疗获益最大化和风险最小化，临床医生应全面评估患者的身体状况、基础疾病以及对不良反应的耐受性。在内分泌治疗期间和随访过程中，应加强患者教育，积极监测和处理内分泌药物的副作用。

⑶根据患者的病情、基础疾病和身体一般状况制定治疗方案，选择整体上降低长期毒性的药物。例如AI药物可选择对骨及血脂影响较小的甾体类芳香化酶抑制剂。从MA.27、FACE和FATA-GIM3的研究数据来看，临床常用的三个AI的疗效是一致的，但副反应确实有细微的差异，甾体类AI依西美坦对血脂、骨安全的影响更小。

总之，临床医生应以循证医学证据为支撑，不单纯专注于疾病本身，同时也应关心患病的个体，关注非癌症相关的健康风险和死亡风险，使内分泌治疗方案的获益-风险比最大化，致力于改善患者的全方位、全生命周期的健康。

《肿瘤瞭望》：请您谈一谈HR 乳腺癌的首发转移模式以及预后的影响因素，如何更好地管理首发转移乳腺癌患者？

王永胜教授：关于HR 乳腺癌的首发转移模式，以下具体介绍复发时间、复发风险和复发部位和预后因素。

• 复发时间：与HER2 及三阴性乳腺癌的复发高峰期在术后2-3年迅速下降不同，HR 乳腺癌的复发转移风险持续存在，其中半数以上发生在术后5年以后。
• 复发风险：在转移性乳腺癌（MBC）中，HR 的患者占比65%~75%，最常见的乳腺癌分型为HR /HER2-亚型，占52%；与早期乳腺癌的构成比相似。因此，HR状况只是内分泌治疗的预测指标，而非乳腺癌的预后指标。
• 复发部位：纳入18322名MBC患者的多中心大样本研究显示，HR 乳腺癌初次转移部位最多的为骨转移（约占39.8%），其次为肝转移（10.9%）、肺转移（7.3%）和多器官转移（30%）。
• HR 乳腺癌预后相关因素：发病年龄、肿瘤负荷（肿瘤大小、淋巴结转移状况）、组织学分级和Ki指数。

与其他分子分型中“年轻与年老患者预后的差异较小”不同，年轻的HR 乳腺癌患者的预后显著差于年老患者，提示我们更应该强化年轻HR 患者的内分泌治疗。

如何更好地管理首发转移乳腺癌患者？

• MBC治疗目标：延长总生存和无进展生存，控制症状，预防并发症，改善生活质量。
• 一线解救：一线内分泌治疗（ET）联合靶向治疗的疗效（TTP/PFS）不劣于化疗，甚至优于化疗，而且毒性更小，能带来更好的生活质量，因此逐渐成为HR /HER2-晚期乳腺癌的主要治疗手段。

ET联合CDK4/6抑制剂无论是对内分泌敏感或耐药人群，均可显著延长PFS，改善OS。国内外指南一直推荐ET联合CDK4/6抑制剂作为HR MBC首选方案，ET治疗应该持续进行，直至有明确的耐药证据出现（应优先选择毒性较小的治疗方案。只要情况允许，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒药物治疗，即推迟化疗）；化疗仅推荐用于内脏危象或多线内分泌治疗后进展的患者。