多发性骨髓瘤肾损伤分型（多发性骨髓瘤合并肾功能损伤该如何选择治疗）

多发性骨髓瘤肾损伤分型（多发性骨髓瘤合并肾功能损伤该如何选择治疗）2013年发表在Leukemia杂志的一篇文章分析了梅奥诊所2003年-2010年多发性骨髓瘤患者生存情况，从图中我们可以看到Group3诊断和治疗后肌酐清除率均＜40ml/min的患者生存期最短，只有不到三年时间。除此之外另外一篇汇总MM患者死亡原因的文章指出除了疾病进展，肾功能损伤是MM患者第二大死亡原因。美国梅奥诊所MM患者生存期分析发病机制所以这就是为什么临床中合并肾损病人更需要快速起效、抑制轻链分泌的药物。《2017 年中国 MM 肾损伤诊治指南》中指出肾损伤患者治疗目标：对 MM 有效治疗可降低血浆轻链浓度 改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能；获得高质量的缓解 延长患者的无疾病进展生存期。三，除疾病进展 肾功能损伤严重影响MM预后，是 MM 死亡的最主要原因之一

肾功能损伤（简称RI）是多发性骨髓瘤常见的并发症之一（多发性骨髓瘤患者常见CRAB症状［血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bonedisease）］），合并肾损MM患者中位生存期短，临床中需要快速起效药物控制MM，抑制轻链分泌，逆转肾脏损伤，改善患者预后。那么合并肾脏损伤的患者都有哪些药物可以选择呢？

一，MM肾功能损伤定义

根据Durie-Salmon（DS）分期体系MM肾功能损伤（Renal inpairment ，RI）的定义为：

• 肾功能正常[血清肌酐水平<177 μmol/L（2.0 mg/dl）
• 肾功能损伤[血清肌酐水平≥177 μmol/L（2.0 mg/dl）

二，主要发病机制—游离轻链蛋白所致管型肾病

发病机制

所以这就是为什么临床中合并肾损病人更需要快速起效、抑制轻链分泌的药物。《2017 年中国 MM 肾损伤诊治指南》中指出肾损伤患者治疗目标：对 MM 有效治疗可降低血浆轻链浓度 改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能；获得高质量的缓解 延长患者的无疾病进展生存期。

三，除疾病进展 肾功能损伤严重影响MM预后，是 MM 死亡的最主要原因之一

美国梅奥诊所MM患者生存期分析

2013年发表在Leukemia杂志的一篇文章分析了梅奥诊所2003年-2010年多发性骨髓瘤患者生存情况，从图中我们可以看到Group3诊断和治疗后肌酐清除率均＜40ml/min的患者生存期最短，只有不到三年时间。除此之外另外一篇汇总MM患者死亡原因的文章指出除了疾病进展，肾功能损伤是MM患者第二大死亡原因。

四，多发性骨髓瘤合并肾功能损伤治疗选择

1，蛋白酶体抑制剂

• 硼替佐米

硼替佐米单药治疗复发/难治性MM患者APEX研究：

APEX研究

III 期 APEX 研究的亚组分析结果显示：硼替佐米疗效不受肾功能损伤的不良预后的影响，硼替佐米可以克服RI的不良预后。所以硼替佐米为基础的治疗方案仍是治疗多发性骨髓瘤肾功能损伤的基石，是国内外指南推荐一线药物。

国内外指南推荐

2，免疫调节剂

• 来那度胺

由多发性骨髓瘤大咖Meletios Dimopoulos牵头的一项研究中纳入了353位MM-009 以及 MM-010两项三期研究中使用Rd方案的人群，进行RI分组观察疗效与预后，从图中我们可以看到来那度胺联合地塞米松能够在大部分的RI患者中改善预后，在轻中度RI患者中效果更明显，但需要谨慎的管理不良反应以及来那度胺剂量的调整。

不同肾功能组的疗效

说明书中来那度胺关于肾功能不全患者的使用：

来那度胺说明书

• 泊马度胺

泊马度胺是最新一代免疫调节剂，在国内上市时间不到一年，它的说明书中明确指出中度肾损（30mL/min ≤ CrCL<60 mL/min）或者严重肾损不需要透析（15mL/min ≤ CrCL< 30mL/min）患者泊马度胺无须调整剂量；透析患者在接受血液透析的当天，应在完成透析之后服用泊马度胺，推荐的起始剂量是3mg/天。再来看看他的针对肾损伤患者的临床研究：

MM-013 是一项多中心、开放标签、非对照、 II 期试验，81例患者分为三组：中度 RI（A组，肾小球滤过率，30 ~ < 45 mL/min/1.73 m2，n=33）；重度 RI（B 组，肾小球滤过率，< 30 mL/min/1.73 m 2，n=34 ）；需要血液透析的严重 RI（C组，n=14 ）。患者在第 1 天至第 21 天接受泊马度胺 4 mg/d 和 LoDEX 20 或 40 mg，每周一次，以 28 天为周期。主要终点是总缓解率。

结果表明A、B和C组的ORR分别为39.4%、32.4%和14.3%；中位随访8.6个月，OS分别为16.4、11.8和5.2个月。仅在A组 (18.2%) 中观察到完全肾脏反应，而且3/4 级血液学治疗不良反应和泊马度胺中断治疗导致的不良事件在 C 组发生更频繁。泊马度胺治疗重度肾损害RRMM患者 ORR、OS均降低，而且需要密切监测不良反应。

3，CD38单抗

达雷妥尤单抗是靶向CD38的全人源IgG1单克隆抗体，与MM细胞CD38结合，亲和力高；可通过多种作用机制诱导肿瘤细胞死亡，分子量：148kDa，主要通过内化作用，具有TMDD（药物介导的靶点处置）特性 几乎不通过肝酶及肾脏代谢。说明书中也明确表明：药代动力学分析未观察到各级肾功能损伤与肾功能正常患者的PK有差异，肾损伤患者无需调整剂量。我们先来看看达雷妥尤单抗治疗MM合并肾损的研究——DARE研究：

DARE是一项前瞻性，开放性，多中心，Ⅱ期研究，研究共纳入38例成人RRMM和重度RI患者，其中RRMM和严重RI被定义为eGFR <30 mL / min / 1.73m2或需要血液透析。此次分析包括35例患者，中位年龄为72岁，男性为77.1％，中位随访时间为5.5个月。

方案设计

2020年ASH更新接受达雷妥尤单抗与地塞米松联用患者6个月无进展生存率为50％。ORR为45.7％，其中31.4％的患者达到了VGPR，PR为14.3％。肾脏缓解率为17%。透析患者中（n = 17），ORR为35.3％，在达到VGPR和PR的患者之间平均分配（17.6％），而且未观察到新的安全性信号。

无进展生存期和客观缓解率

基于此除了硼替佐米为基础的化疗外，达雷妥尤单抗也进入各大指南对于严重肾损伤MM患者的推荐，比如2021NCCN指南和2021ESMO指南。

除此之外另一个CD38单抗Isatuximab在MM合并肾损患者中也有非常好的疗效，由于此药还未在国内获批，今天就不展开介绍了。

当然除了今天介绍的这几种主要药物外，其他药物也有一些研究表明针对肾脏损伤患者有一定疗效，由于篇幅有限不再一一列举。总之，蛋白酶体抑制剂安全性与有效率高，免疫调节剂在中重度肾功能不全的患者中药物剂量需要有所调整，患者的肾功能情况也需要监控，在剂量调整的情况下对于RI患者IMIds也是有效的，而免疫治疗时代达雷妥尤单抗快速起效可以为MM伴肾损患者带来显著生存获益与肾脏缓解，是患者治疗新选择。