非典型脑膜瘤是什么原因引起的（王国良教授组稿）

非典型脑膜瘤是什么原因引起的（王国良教授组稿）主任医师、硕士生导师王国良 教授本文作者：李智 李海南 广东三九脑科医院专家简介

编者按：【专家组稿】以匠心，敬初心。本期由广东三九脑科医院王国良教授担任执行主编，特邀脑膜瘤领域专家进行学术观点分享，共计4篇，以供交流。

第二期

执行主编王国良教授力荐：

《非典型性和恶性脑膜瘤病理分型诊断的新变化》

本文作者：

李智 李海南 广东三九脑科医院

专家简介

王国良 教授

主任医师、硕士生导师

广东三九脑科医院大外科首席专家、神经外五科主任

中国医药教育协会神经外科学第一届委员会副主任委员

中国抗癌协会第五、第六届神经肿瘤专委会常务委员

广州抗癌协会第六、第七届常务理事

广州抗癌协会第四届神经肿瘤专业委员会主任委员

中国医师协会神经外科医师分会第五届委员会委员

李智 教授

主任医师

广东省人民医院病理科主任

中国抗癌协会肿瘤病理专委会脑胶质瘤病理协作组组长

广东省医学会神经肿瘤分会副主任委员

广东省基层医药学会病理学专委会主任委员

中国医师协会广东病理科医师分会神经病理学组组长

李海南

副主任医师

广东三九脑科医院病理科主任

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会脑胶质瘤病理协作组秘书

中国研究型医院学会超微与分子病理专业委员会委员

广东省医师协会病理科医师分会委员

广东省医师协会病理科医师分会神经病理专业组秘书

正文

主编按语：健康中国2030已对我国肿瘤防治做出了总体规划，同时有了明确的目标界定。有效提高肿瘤病人的生存率和生存质量是重要目标之一。国家癌症中心2012年发布的数据显示，我国中枢神经系统肿瘤的发病率占全身肿瘤的第11位，构成比为2.25%，中国人口标准化发病率为4.11/10万人口，但其死亡率却占全身肿瘤的第9位。中枢神经系统肿瘤虽然占全身各系统肿瘤中的比例不高，但其致残率和病死率相对较高，特别是脑胶质母细胞瘤，其平均生存期仅为14.6个月左右。因此，脑肿瘤已成为当前国内外研究的热点。

2022版WHO中枢神经系统肿瘤新分类中对AM的诊断标准较2016版本并无更新。本文通过问答方式对2022版WHO中枢神经系统肿瘤新分类中有关非典型性脑膜瘤（CNS WHO 2级）和间变性（恶性）脑膜瘤（CNS WHO 3级）的危险因素、分型和分子遗传学特征做出了简要解读，并分享作者在病理诊断中的诊断心得和体会，进一步阐明了非典型性脑膜瘤和间变性（恶性）脑膜瘤的病理诊断标准及非典型性脑膜瘤的风险因素，同时提出了脑膜瘤的分子遗传学特征与脑膜瘤亚型和分级密切相关。

引言

表1 2020版WHO中枢神经系统肿瘤分类中脑膜瘤分型和分子遗传学特征

脑膜瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，占中枢神经系统肿瘤的37.6%，虽然大多数（约80%）脑膜瘤是良性（CNS WHO 1级）的，仅通过手术全切除即可，但仍有约20%的脑膜瘤表现出侵袭性，即使手术切除和/或放疗后仍会复发¹。为准确地风险分层，2022版WHO中枢神经系统肿瘤新分类（以下简称“新分类”）对脑膜瘤的诊断分层也做出相应调整。我们将总结其最重要的变化（表1），并采用问答模式着重对非典型性和恶性脑膜瘤危险因素、分型和分子遗传学特征做出简要解读，并分享一些我们在病理诊断中的诊断心得和体会，以期为大家理解新变化提供帮助。

新分类非典型性脑膜瘤和间变性脑膜瘤有什么变化？诊断实践中应注意什么？

新分类非典型性脑膜瘤诊断标准较2016年版本并无更新，满足以下三种情况的任一条件即可诊断：1.核分裂像≥4个核分裂/10个高倍视野（0.16mm²/高倍视野）；2.明确脑实质侵犯；3.形态学满足以下五个条件中任意三个：①细胞密度明显增高，②小细胞化并高核浆比，③核仁显著，④片状结构，⑤自发性坏死。发生非典型性脑膜瘤的风险因素包括男性、非颅底位置以及术后复发。值得注意的是，累及颅骨的非典型性脑膜瘤复发率将进一步提高。

间变性（恶性）脑膜瘤是一种高级别脑膜瘤，相当于CNS WHO 3级。满足以下任一条件即可诊断：1.组织学明显恶性改变，如类似癌、高级别肉瘤或黑色素瘤；2.核分裂像≥20个/10个高倍视野（0.16mm²/高倍视野）；3.伴TERT启动子突变；4.伴CDKN2A/B纯合缺失。新分类脑膜瘤诊断重要变化之一是恶性脑膜瘤分级整合分子遗传学特征，将伴有TERT启动子突变和（或）CDKN2A/B纯合缺失的脑膜瘤诊断间变性（恶性）脑膜瘤，无论其组织学特征是否符合间变性标准。此外，H3K27me3表达缺失在10%~20%的间变性脑膜瘤中发现，且与更短的总生存时间相关²。

由于非典型性脑膜瘤与间变性（恶性）脑膜瘤是肿瘤异常增生的连续过程，通过形态学鉴别有时较为困难且具有挑战性，而非典型性脑膜瘤出现TERT启动子突变和（或）CDKN2A/B缺失是诊断恶性脑膜瘤（CNS WHO 3级）的证据。因此，对非典型性脑膜瘤或其他与CNS WHO 2/3级类似特征的脑膜瘤应当考虑进行TERT和CDKN2A/B检测。特别值得注意是，由于TERT突变和CDKN2A/B缺失可能是肿瘤进展的过程中获得性的亚克隆变异³，因此在分子检检测选取组织时应当侧重于选择组织学恶性表现和增生活跃区域以提高阳性率。就这一点而言，外科手术时获取充足的肿瘤标本是提高诊断准确率的先决条件。

如何理解横纹肌样脑膜瘤和乳头状脑膜瘤CNS WHO分级为1~3级？在诊疗实践中如何处理？

新分类脑膜瘤的诊断另一重要更新是不再认定横纹肌样脑膜瘤与乳头状脑膜瘤为CNS WHO 3级，而是参照非典型性脑膜瘤和间变性脑膜瘤的诊断标准进行评估，根据不同组织学的特征诊断CNS WHO 1~3级。即当组织学出现局部乳头状改变而缺乏其他高级别组织学特征时，不能诊断为CNS WHO 2/3级，当肿瘤细胞呈横纹肌样改变但缺乏细胞异型性也不能诊断CNS WHO 2/3级，而应参照非乳头状/非横纹肌样的脑膜瘤组织学标准进行分级。

乳头状脑膜瘤常同时伴有横纹肌样的瘤细胞围绕血管形成围血管假菊形团，即乳头状结构与横纹肌样瘤细胞经常是伴发出现，且这两种结构与其他细胞学的异型性是伴发出现，乳头状生长模式与脑实质侵犯、脑膜播散和远处转移相关。值得注意是，确实有部分具有横纹肌样特征的CNS WHO 1级脑膜瘤较其他非横纹肌样CNS WHO 1级脑膜瘤在生物学行为上表现为更强的侵袭性。因此，在诊疗实践中，对于具有乳头状和（或）横纹肌样特征的脑膜瘤，诊断需更为谨慎。经广泛全面地组织学评估仍不能诊断为CNS WHO 2/3级的患者，也必须提示对此类病人更密切随访或更积极的管理方案。

如何对脑膜瘤进行精准的危险分层和预后评估？

表2 2022版WHO中枢神经系统肿瘤分类脑膜瘤CNS WHO 2级和3级诊断标准

脑膜瘤的危险分层需要关注临床、组织学和分子遗传学特征等因素。临床因素主要指手术切除程度。而CNS WHO分级一直是脑膜瘤复发最有价值的预测指标，脑膜瘤新分类整合部分遗传学信息进一步优化分级系统（表2）。

脑膜瘤新分类仍定义“脊索样脑膜瘤”和“透明细胞脑膜瘤”这两种特殊形态学亚型为CNS WHO 2级，无论其细胞异型性是否达到非典型性脑膜瘤标准。但对于“乳头状脑膜瘤”和“横纹肌样脑膜瘤”这两种特殊形态学亚型按照标准重新评估后分级。

临床病理诊断实践中，当核分裂象处于临界值，评估非常具有挑战性。此时，免疫组化Ki67指数具有重要意义，首先其表达的分布情况可指导核分裂象计数；其次， Ki67指数≥5%的脑膜瘤复发率与非典型性脑膜瘤类似，Ki67指数＞20%的脑膜瘤死亡率与间变性脑膜瘤类似。在诊断过程中，虽然不能依据Ki67指数确定脑膜瘤分级，但我们建议，对于Ki67指数≥5%而未能诊断CNS WHO 2级的脑膜瘤应更密切随访或结合临床实际情况给予更积极的管理方案；对Ki67指数＞20%的脑膜瘤可参照CNS WHO 3级脑膜瘤进行管理，同时对Ki67指数增高患者进行TRET启动子突变和CDKN2A/B缺失常规筛查。

脑膜瘤相关性遗传易感性疾病与组织学分型和分级有关吗？

脑膜瘤相关性遗传易感性疾病主要是神经纤维瘤病2型（NF2），大约50%的NF2伴有脑膜瘤，最常见组织学亚型是纤维型脑膜瘤。与散发性纤维型脑膜瘤相似，最常见分子遗传学特征是22号染色体缺失和NF2基因失活。然而，与NF2相关脑膜瘤在组织学上较散发性脑膜瘤核分裂更活跃，诊断为非典型性脑膜瘤概率相对高。这些差异的遗传学基础目前未完全清楚，可能与NF2出现基因变异类型和严重程度相关，因为非典型性脑膜瘤与染色体拷贝数增加的负荷有关，还与截断突变的基因变异类型相关⁴。此外，多发脑膜瘤是NF2的一个重要标志，尤其对于儿童早期出现多发脑膜瘤。我们更应警惕NF2的可能，同时更为细致评估核分裂像。

脑膜瘤分子遗传学特征有什么重要进展？

脑膜瘤有些分子遗传学特征与脑膜瘤亚型和分级密切相关，比如AKT1、TRAF7、SMO、PIK3CA基因的变异与脑膜皮细胞型脑膜瘤或分泌型脑膜瘤相关，而少见与其他亚型的脑膜瘤；而SMARCE1与CNS WHO 2的透明细胞脑膜瘤密切相关，PBRM1、BAP1基因变异与乳头状脑膜瘤及横纹肌样脑膜瘤密切相关。DNA甲基化聚类分析，可将脑膜瘤分为良性、中间性和恶性三个亚组⁵，可为在病理诊断和分级具有挑战性的病例中提供重要参考。脑膜瘤有些分子遗传学特征已在其他肿瘤类型被证实能对靶向治疗有效，比如SMO、AKT1和PIK3CA有关靶向药物；NF2基因失活会导致mTOR通路异常活化，mTOR活化可能从相应靶向药物中获益。这些基因变异及相关通路的活化为的复发难治性脑膜瘤提供靶向治疗潜能，此外PDL1在高级别脑膜瘤可出现过表达，这也为部分难治复发的脑膜瘤提供免疫治疗潜能。

结语

脑膜瘤新分类虽然未对肿瘤组织学亚型进行调整，但在CNS WHO分级和肿瘤复发风险预后评估方面有较大变化。诊断过程中应当关注特殊组织学类型（脊索样、透明细胞、乳头状、横纹肌样）、关键的组织学要素（核分裂、脑实质侵犯、细胞密度、核浆比、核仁、排列结构、坏死）、主要分子遗传学特征（TERT、CDKN2A/B）和重要免疫组化标志物（Ki67指数），熟知肿瘤的分型及分级原则，才能做出精准诊断，制定科学的治疗方案。

参考文献

[1] Wilson TA Huang L Ramanathan D et al. Review of atypical and anaplastic meningiomas: Classification molecular biology and management[J]. Front Oncol 2020;10:565582

[2] Gauchotte G Peyre M Pouget C et al. Prognostic value of histopathological features and loss of h3k27me3 immunolabeling in anaplastic meningioma: A multicenter retrospective study[J]. J Neuropathol Exp Neurol 2020;79(7):754-762

[3] Maier AD Stenman A Svahn F et al. Tert promoter mutations in primary and secondary who grade Ⅲ meningioma[J]. Brain Pathol 2021;31(1):61-69

[4] Coy S Rashid R Stemmer-Rachamimov A et al. An update on the cns manifestations of neurofibromatosis type 2[J]. Acta Neuropathol 2020;139(4):643-665

[5] Sahm F Schrimpf D Stichel D et al. DNA methylation-based classification and grading system for meningioma: A multicentre retrospective analysis[J]. Lancet Oncol 2017;18(5):682-694

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