肝癌的非血管介入治疗技术（肝癌介入治疗研究进展）
肝癌的非血管介入治疗技术（肝癌介入治疗研究进展）三、TACE治疗方案（载药微球栓塞的模式图及实物）（C-TACE模式图）二、载药微球TACE提高TACE的临床治疗效果主要依靠提高靶病灶内有效的血药浓度、延长化疗药物与肿瘤细胞的作用时间以及减少对正常肝脏和系统的化疗药物暴露所致的毒性反应，同时联合更加有效及合适直径的栓塞剂栓塞供血动脉。载药微球TACE又称药物洗脱微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE），它通过微球吸附化疗药物在肿瘤内缓慢释放，同时微球本身膨胀作用将肿瘤血管永久性闭塞[10]。Ⅱ临床研究结果显示，D-TACE相比于C-TACE，其优势在于减少全身的药物毒性和提高影像评价的肿瘤ORR，对B期中肝功能Child-Pugh B级和PS评分1分以上、左右叶肝脏均存在肿瘤的情况更具有优势，但两组的总体的OS无显著的统计学差异[11-13]。临床工作中，D-TACE在全国各个中心均有不同程度的开展，
]原发性肝癌主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型三种病理类型，其中肝细胞癌占到85%~90%以上。全球每年HCC新增病例超过100万例，位居恶性肿瘤死亡原因第三位[1 2]；其中约有半数的病例发生在中国[3]。
我国肝癌患者80%发生于HBV感染，其他包括HCV感染、血吸虫相关肝炎、酒精性肝硬化和黄曲霉毒素污染等病因[4]。由于肝癌起病隐匿，绝大多数患者初诊时已为中晚期，多数患者丧失手术根治机会。经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治疗为不可切除肝癌的首选治疗手段。其他经肝动脉治疗还包括经动脉灌注化疗（transarterial infusion，TAI）、经动脉栓塞（transarterial embolization，TAE）及选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）。
一、传统TACE
传统TACE（conventional-TACE，C-TACE）是通过将化疗药物同碘化油混合乳化后经肝动脉选择性或超选择性给药（肿瘤供血动脉）再联合使用颗粒栓塞剂如明胶海绵等栓塞供血动脉；研究报道C-TACE使用化疗药物及碘油混合乳化再同时联合栓塞较不加栓塞剂有更好的血液动力学效应、肿瘤坏死率更高、患者生存时间更长。目前C-TACE常用的药物为单药或联合用药，如阿霉素、表阿霉素及铂类等。Llovet JM和Lo CM等的前瞻性随机对照研究均证明，与最佳支持治疗相比，C-TACE治疗能明显延长不能手术切除肝癌的生存期[5-7]。随后临床系统回顾和Meta分析均显示，C-TACE治疗能明显提高不能手术切除肝癌，尤其是不伴门静脉受侵/癌栓患者的生存率。
Lencioni等多个对C-TACE治疗的系统复习及疗效评估显示：C-TACE客观反应率（objective response rate，ORR）为52.5%（95%CI 43.6%~61.5%），患者1、2、3、5年生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%、32.5%，中位生存期为19.4个月[8]。目前，TACE治疗已经被推荐为BCLC—B期肝癌患者的首选治疗方法，最有效的治疗适应证主要是肝脏多结节型肝癌及不能手术切除的大肝癌，同时不合并有症状及癌栓及肝外转移。C-TACE的主要的不良反应及栓塞后综合征包括转氨酶升高（18.1%），发热（17.2%），骨髓和血液学毒性（13.5%），疼痛（11%），呕吐（6%）。急性肝功能不全是主要的死亡原因，约占0.6%。最近的随机对照临床试验结果显示[9]，TACE后连续3天使用糖皮质激素联合止呕药物较单纯使用止呕药能明显减少栓塞后综合征的发生，临床使用安全方便，但仍然需要外部验证。
（C-TACE模式图）
二、载药微球TACE
提高TACE的临床治疗效果主要依靠提高靶病灶内有效的血药浓度、延长化疗药物与肿瘤细胞的作用时间以及减少对正常肝脏和系统的化疗药物暴露所致的毒性反应，同时联合更加有效及合适直径的栓塞剂栓塞供血动脉。载药微球TACE又称药物洗脱微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE），它通过微球吸附化疗药物在肿瘤内缓慢释放，同时微球本身膨胀作用将肿瘤血管永久性闭塞[10]。Ⅱ临床研究结果显示，D-TACE相比于C-TACE，其优势在于减少全身的药物毒性和提高影像评价的肿瘤ORR，对B期中肝功能Child-Pugh B级和PS评分1分以上、左右叶肝脏均存在肿瘤的情况更具有优势，但两组的总体的OS无显著的统计学差异[11-13]。临床工作中，D-TACE在全国各个中心均有不同程度的开展，实际运用中要注意超选择肿瘤供血动脉进行栓塞，注意动脉及静脉瘘的存在所致的异位栓塞，载药微球每次只载一种药物治疗，同时价格较高，要根据患者的总体评价使用。目前，运载药物也有很大变化，如使用伊立替康、奥沙利铂等载药微球在转移性肿瘤中如结直肠癌肝转移也有广泛运用，未来会有更多的除HCC以外的转移性肿瘤临床研究结果的出现。
（载药微球栓塞的模式图及实物）
三、TACE治疗方案
目前没有证据显示规律行TACE术较按需TACE治疗更具有优势，规律性的给药（如1~2个月一次）会明显加重肝功能的损害甚至肝脏功能衰竭。实际工作中要判断是否继续TACE治疗，要根据腹部增强检查结果判断是否有肿瘤残留及肝功能状况等决定。在TACE治疗后，评价肿瘤未能有效控制或出现新发病灶，是否适合再次TACE治疗有多个评分系统去分析判断，目前原则上难以统一，可以结合肝功能情况分析。但经过2次TACE治疗后发现肿瘤仍有活性或第一次TACE治疗后有靶病灶的肿瘤虽出现坏死，但第二次TACE治疗肿瘤未能有效控制，则需要终止TACE治疗。如果临床上出现肿瘤进展，超出介入治疗的适应证范围，如肝癌肝外广泛进展等也需要终止TACE治疗。不能进行TACE治疗的HCC进展包括：广泛的肝内转移、肝外转移、血管侵犯，如合并有肝脏功能的严重受损、体能评分下降；预计生存期小于3个月，药物的毒性如蒽环类药物的所致的心脏毒性，累计剂量450mg/m2。OPTIMIS研究旨在真实世界中评估接受TACE治疗的HCC患者后给予或不给予索拉非尼的治疗结果，在接受TACE治疗的人群中（N=1650），首次TACE后的CR和PR分别为14%和26%，第二次TACE后降低（分别为10%和16%；N=1002），第三次TACE后更低（分别为10%和14%；N=580），第四次后最低（分别为8%和17%；N=338）。疾病进展率随着TACE次数增多而升高，从第一次到第四次TACE分别为18%、21%、25%和27%，真实世界中，患者在不适合TACE治疗后，仍然使用TACE治疗，而且通常并没有进行全身治疗，且全身治疗启动时间也存在差异。
四、TAE
经肝动脉栓塞治疗，4项Meta分析显示TACE对比TAE，所有结果显示OS在两组之间无统计学差异，最近的随机对照研究也显示TACE及TAE两组在肿瘤ORR、PFS、OS上无统计学差异，但其中一半以上的入组患者为晚期肝癌，限制其结果的可信度。而在中期肝癌中很少有单独使用TAE的报道。因此，目前不能判断中期肝癌中TACE是否较TAE更有优势。
五、TACE联合消融治疗
在肝内肿瘤直径超过3cm时，TACE联合RFA（radio-frequency ablation）较单独使用可以更好的提高患者OS和无复发生存期，而且在主要并发症方面无显著的统计学差异。
（消融模式图）
六、TACE联合抗血管生成治疗
TACE治疗后局部肿瘤坏死及缺氧微环境的存在，激活缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factors，HIFs）和增加VEGF（vascular endothelial growth factor）的表达。TACE联合抗血管生成治疗改善患者的预后理论上为有效的策略。索拉非尼作为血管内皮生长抑制剂的多靶点药物已经广泛使用在与TACE联合上，包括TACE联合索拉非尼的SPACE[14]、TACE-2[15]研究中，但研究结果未能提高患者总的OS；Brivanib（布尼利布）作为选择性的VEGFR及FGF信号双通路的抑制剂，联合TACE在BRISK-TA的研究中，也未能显著提高TACE患者的总生存期[16]。对于无法切除的肝细胞癌，Orantinib是一种口服多激酶抑制剂，有效作用于PDGFR自磷酸化，在ORIENTAL研究中，C-TACE联合Orantinib与单独C-TACE比较也未显著改善患者OS[17]。以上研究均未能得出阳性结论。为中期肝癌是否要联合抗血管生成治疗带来很大的阻力，其中原因有多个方面，包括药物联合的模式，对于肝内进展的判断出现进展后是否要继续行TACE治疗及抗血管生成治疗存在不同观点。2018ASCO GI报道的TACTICS研究：比较经导管动脉化学栓塞TACE治疗联合索拉非尼，与单纯TACE治疗肝细胞癌患者的随机、开放性、多中心Ⅱ期研究，不可切除、多结节HCC，Child-Pugh A，无腹水或肝性脑病，ECOG PS=0；协同主要终点为PFS/OS，次要终点为TTUP（无法TACE的进展）、TTP、ORR、安全性。与单纯TACE治疗相比，TACE联合索拉非尼显著改善PFS，TACE联合索拉非尼与单独TACE组比较，PFS分别为25.2个月、13.5个月（HR 0.59，95% CI 0.41~0.87），P=0.006；TTUP 26.7个月、20.6个月（HR 0.57，95% CI 0.36~0.92），P=0.02，研究终点OS还没有结论。该研究较以前联合研究所不同的是，发现在TACE联合治疗组中能显著提高患者PFS及TTUP，新发肝内病灶不应被视为疾病进展/研究终止规则（疾病进展判断不同也可能是研究成功的关键因素），起始索拉非尼400mg/d治疗，降低药物的不良反应，提高整体入组患者的依从性。TACTICS研究明确表明，TACE联合索拉非尼是一种可改善临床结局的治疗选择，并可能成为中期HCC患者的标准治疗方案。
七、选择性内放射治疗
选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）也称为放射性栓塞化疗（radioemboliztion），是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括铱-90微球（Y90）[18]、放射性131I标记的碘化油[19]，经肝动脉灌注入肝内肿瘤区域，持续产生β射线等，但治疗前需要运用99Tc标记的白蛋白分析，肿瘤内部剂量分布、正常肝脏的剂量暴露计量、是否存在动静脉瘘等。SIRT对于中期肝癌使用SIRT治疗的平均生存期达到17.2个月，其次的优势在进展期肝癌合并门静脉癌栓的情况下仍然可以使用，进展期肝癌合并门静脉癌栓的患者生存期为10~12个月，ORR报道35%~50%，20%患者合并肝脏毒性，治疗相关性死亡率3%左右。同C-TACE比较，有一些回顾性报道显示SIRT具有更低的毒性，显著延长患者的TTP及肿瘤局部控制率、有更好的生活质量，但患者的生存期同目前C-TACE治疗无显著差别[20]。考虑到防护及介入操作上有一定的特殊性限制其在临床上的使用，目前在国内也未能有效的推广。
（蓝色箭头所指的为小小粒子的影子）
（放射性铱-90微球）
八、TACE联合免疫治疗
肿瘤免疫是一个循环往复的过程，其中任意环节出现问题都会导致肿瘤的发生。肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，PD-1在免疫应答中起免疫刹车的作用，其与肿瘤细胞高表达的配体——PD-L1结合，导致杀伤性T细胞功能被抑制，进入耗竭状态甚至发生凋亡。PD-1抗体通过阻断PD-1与PD-L1的结合，从而让T细胞恢复其功能[21]。
有效率低同样是PD-1单抗单药治疗中存在的问题，联合介入是增加免疫治疗获益人群的关键。机制提示经导管动脉化学栓塞（TACE）、射频消融术（RFA）可使PD-L1表达增加[22-24]，激活或增强T细胞应答[25 26]，并且也有基础研究显示，PD-1单抗联合RFA治疗组与未治疗组或单治疗组相比，具有更好的疗效，且联合治疗组的小鼠肿瘤内Treg的比例显著降低，从而降低免疫抑制[24]，而近距离放疗除可增加PD-L1表达并与之产生协同抗肿瘤作用外，还可减少肿瘤浸润骨髓源抑制细胞（MDSC）的局部聚集[27]。因此，免疫联合介入治疗（TACE、RFA、近距离放疗等）具有协同作用。
九、TACE的其他治疗适应证
TACE虽然为中期肝癌的标准治疗，但在真实世界中40%的TACE使用在早期肝癌和部分进展期肝癌，显示其在临床实践中的广泛性和作为HCC治疗的重要治疗手段。肝移植、肝切除、消融前作为等待期使用TACE，减少HCC的进展，在美国约有70%肝移植的患者接受TACE治疗。一项前瞻性实验研究比较有门静脉癌栓的患者接受TACE治疗对比传统的保守治疗，OS分别为7.1和4.1个月，两组有显著的统计学差异，提示进展期肝癌治疗有效性，因此对于进展期肝癌仍然可以使用TACE治疗，但真实世界中主要是运用在经过选择的患者中，如肝内肿瘤负荷相对较轻的缓则，国内目前TACE治疗的现状也类似于其他国家，特别在进展期肝癌中也广泛使用。
参考文献
[1] GLOBAL BURDEN OF DISEASE LIVER CANCER C AKINYEMIJU T ABERA S et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global Regional and National Level: Results From the Global Burden of Disease Study 2015 [J]. JAMA Oncol 2017 3(12): 1683-1691.
[2] TORRE L A BRAY F SIEGEL R L et al. Global cancer statistics 2012 [J]. CA Cancer J Clin 2015 65(2): 87-108.
[3] CHEN W ZHENG R BAADE P D et al. Cancer statistics in China 2015 [J]. CA Cancer J Clin 2016 66(2): 115-132.
[4] EL-SERAG H B. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma [J]. Gastroenterology 2012 142(6): 1264-1273 e1261.
[5] LO C M NGAN H TSO W K et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology 2002 35(5): 1164-1171.
[6] LLOVET J M REAL M I MONTANA X et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial [J]. Lancet 2002 359(9319): 1734-1739.
[7] LLOVET J M BRUIX J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival [J]. Hepatology 2003 37(2): 429-442.
[8] LENCIONI R DE BAERE T SOULEN M C et al. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A systematic review of efficacy and safety data [J]. Hepatology 2016 64(1): 106-116.
[9] OGASAWARA S CHIBA T OOKA Y et al. A randomized placebo-controlled trial of prophylactic dexamethasone for transcatheter arterial chemoembolization [J]. Hepatology 2018 67(2): 575-585.
[10] VARELA M REAL M I BURREL M et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics [J]. J Hepatol 2007 46(3): 474-481.
[11] LAMMER J MALAGARI K VOGL T et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study [J]. Cardiovasc Intervent Radiol 2010 33(1): 41-52.
[12] GOLFIERI R GIAMPALMA E RENZULLI M et al. Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma [J]. Br J Cancer 2014 111(2): 255-264.
[13] GAO S YANG Z ZHENG Z et al. Doxorubicin-eluting bead versus conventional TACE for unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis [J]. Hepatogastroenterology 2013 60(124): 813-820.
[14] LENCIONI R LLOVET J M HAN G et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: The SPACE trial [J]. J Hepatol 2016 64(5): 1090-1098.
[15] MEYER T FOX R MA Y T et al. Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2): a randomised placebo-controlled double-blind phase 3 trial [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 2(8): 565-575.
[16] KUDO M HAN G FINN R S et al. Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: A randomized phase III trial [J]. Hepatology 2014 60(5): 1697-1707.
[17] KUDO M CHENG A L PARK J W et al. Orantinib versus placebo combined with transcatheter arterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENTAL): a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase 3 study [J]. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018 3(1): 37-46.
[18] KULIK L M CARR B I MULCAHY M F et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis [J]. Hepatology 2008 47(1): 71-81.
[19] RAOUL J L GUYADER D BRETAGNE J F et al. Prospective randomized trial of chemoembolization versus intra-arterial injection of 131I-labeled-iodized oil in the treatment of hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology 1997 26(5): 1156-1161.
[20] HILGARD P HAMAMI M FOULY A E et al. Radioembolization with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival [J]. Hepatology 2010 52(5): 1741-1749.
[21] CHEN D S MELLMAN I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle [J]. Immunity 2013 39(1): 1-10.
[22] NOMAN M Z DESANTIS G JANJI B et al. PD-L1 is a novel direct target of HIF-1alpha and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation [J]. J Exp Med 2014 211(5): 781-790.
[23] ZENG Z SHI F ZHOU L et al. Upregulation of circulating PD-L1/PD-1 is associated with poor post-cryoablation prognosis in patients with HBV-related hepatocellular carcinoma [J]. PLoS One 2011 6(9): e23621.
[24] SHI L CHEN L WU C et al. PD-1 Blockade Boosts Radiofrequency Ablation-Elicited Adaptive Immune Responses against Tumor [J]. Clin Cancer Res 2016 22(5): 1173-1184.
[25] MIZUKOSHI E YAMASHITA T ARAI K et al. Enhancement of tumor-associated antigen-specific T cell responses by radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma [J]. Hepatology 2013 57(4): 1448-1457.
[26] AYARU L PEREIRA S P ALISA A et al. Unmasking of alpha-fetoprotein-specific CD4( ) T cell responses in hepatocellular carcinoma patients undergoing embolization [J]. J Immunol 2007 178(3): 1914-1922.
[27] DENG L LIANG H BURNETTE B et al. Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice [J]. J Clin Invest 2014 124(2): 687-695.
