癌细胞竟会劫持红细胞的原因（癌细胞竟会劫持红细胞的）
癌细胞竟会劫持红细胞的原因（癌细胞竟会劫持红细胞的）简单来说，造血干细胞是“万物之源”，负责整个生命周期中血细胞的更新，它一边自我复制，一边分化形成共同淋巴细胞祖细胞（CLP）和共同髓系细胞祖细胞（CMP），前者最终成长为我们熟悉的免疫先锋T细胞和B细胞。CMP的下一步会分化为巨核细胞-红细胞祖细胞（MEP）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP），红细胞就来自MEP，而我们刚才提到的几位“抗癌叛徒”则是GMP的子孙。要说癌细胞和红细胞之间的爱恨情仇还真有点复杂，咱们先来看看血细胞们的诞生之旅。近日，《癌细胞》杂志发表了一篇有趣的论文[1]，研究发现在癌细胞分泌的细胞因子作用下，红系祖细胞会改变分化倾向，转而成为免疫抑制性的髓系细胞，也就是红系分化的髓系细胞（EDMC），从而促进肿瘤免疫逃避，通过EDMC能够很好地预测免疫治疗预后。此外，值得关注的是，EDMC的分化与癌症相关贫血诱导的红细胞生成密不可分，这一方面预示贫血与免疫治疗之间存在密切关联
*仅供医学专业人士阅读参考
癌细胞之狡猾由来已久，它们不仅自己发展壮大，还会诱拐免疫细胞拉偏架，诸如巨噬细胞、抗原递呈细胞和髓系抑制细胞（MDSC），都曾在癌细胞的诱惑下站在抗肿瘤免疫的对立面。
如今正火热的免疫治疗，其实仍然对很大一部分患者并不起效，这些“倒戈叛徒”营造的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）在其中扮演了关键角色。
如今，我们又对癌细胞的诡计多端有了新的认识，原来它不仅对参与免疫的细胞们使小花招，竟然还能“诱惑”红系细胞弃本职于不顾，摇身一变为髓系细胞，协助癌细胞逃避免疫！
近日，《癌细胞》杂志发表了一篇有趣的论文[1]，研究发现在癌细胞分泌的细胞因子作用下，红系祖细胞会改变分化倾向，转而成为免疫抑制性的髓系细胞，也就是红系分化的髓系细胞（EDMC），从而促进肿瘤免疫逃避，通过EDMC能够很好地预测免疫治疗预后。
此外，值得关注的是，EDMC的分化与癌症相关贫血诱导的红细胞生成密不可分，这一方面预示贫血与免疫治疗之间存在密切关联，另一方面也提示针对EDMC分化过程的治疗有可能是改善贫血与增强免疫治疗的一箭双雕之法。
这项研究的通讯作者为第三军医大学新桥医院朱波与杜克大学的Qi-Jing Li。
要说癌细胞和红细胞之间的爱恨情仇还真有点复杂，咱们先来看看血细胞们的诞生之旅。
简单来说，造血干细胞是“万物之源”，负责整个生命周期中血细胞的更新，它一边自我复制，一边分化形成共同淋巴细胞祖细胞（CLP）和共同髓系细胞祖细胞（CMP），前者最终成长为我们熟悉的免疫先锋T细胞和B细胞。CMP的下一步会分化为巨核细胞-红细胞祖细胞（MEP）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP），红细胞就来自MEP，而我们刚才提到的几位“抗癌叛徒”则是GMP的子孙。
光谈理论血细胞的分化谱系倒是泾渭分明，不过实际情况要复杂很多，各种不同的细胞之间功能也不是绝对不同。比如说朱波团队在2018年发表于《自然医学》的一篇论文就发现，肿瘤诱导的贫血导致的髓外造血，会产生一种功能与髓系抑制细胞类似的红系祖细胞（CD45 EPC），抑制抗肿瘤免疫[2]。
图源[3]
CD45 EPC正是今天这项研究发现的红系分化的髓系细胞（EDMC）的来源。
研究者们分析了来自患者和荷瘤小鼠的细胞，发现EDMC能够同时表达红系和髓系的标记蛋白。而且有趣的是，CD45 EPC分化为EDMC，似乎与肿瘤的存在密不可分，无瘤小鼠以及急性贫血小鼠的EPC，是不能分化为EDMC的。
显然，癌细胞肯定干了点啥。
经过一番分析，研究者们锁定了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），癌细胞分泌GM-CSF促进CD45 EPC向髓系细胞分化，最终产生EDMC。
EDMC着实有点厉害。分析结果显示，EDMC要比MDSC表达更高水平的PD-L1、PD-L2、Arg-1、iNos、CD38、CD49——都是常见的免疫抑制靶点！实际上，EDMC也表现出了更强的抑制CD8 T细胞的能力，不仅抑制T细胞增殖，也抑制干扰素-γ的产生。
给接受抗PD-L1治疗的结肠癌小鼠移植EDMC，会大幅度削弱治疗效果，而且EDMC的抑制效果比MDSC还强。
EDMC能大幅度削弱免疫治疗效果
在人类癌症患者数据中，研究者们也发现，横跨非小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等癌种，EDMC都表现出与CD8 T细胞耗竭的关联。
既然如此，我们是否能通过EDMC来预测患者的预后呢？
研究者们选择了EDMC和活化效应CD8 T细胞的比例（EDMC/ActCD8）作为预测的指标，并在6个免疫治疗相关队列中进行了分析。EDMC/ActCD8比例较高的患者群体总生存期更短，风险增加37%至231%不等。总的来说，高EDMC/ActCD8的患者对免疫治疗耐药的风险增加了55%。
高EDMC/ActCD8患者预后更差
MDSC和Treg同样是TME中的经典免疫抑制细胞，所以研究者们也对比了EDMC和它们两个的预测效果，结论是EDMC要更好。
鉴于EDMC来自CD45 EPC，而CD45 EPC又是肿瘤相关贫血的后果，想来在贫血的癌症患者体内，恐怕EDMC水平会更高。那么贫血极有可能也是预测预后的重要指标。
果不其然，143例接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者数据显示，以血红蛋白（HGB）90g/L为界，中至重度贫血患者的无进展生存期和总生存期显然更差。
特别值得注意的是，贫血患者的最好预后也就不过是疾病稳定（SD）罢了。
贫血与免疫治疗预后更差有关
在涵盖16个癌种的MSKCC-IMPACT队列中，贫血与免疫治疗预后的关联也得到了验证。
贫血是癌症的常见并发症，但是促红细胞生成素治疗虽然能够有效治疗贫血，却无法延长贫血癌症患者的生存期，或许EDMC就是原因所在了。
毕竟，癌细胞会把红系细胞拐去抑制免疫啊！
由此来看，如何把CD45 EPC拉回红系细胞发育正轨将是接下来的重要课题，这不光有助于改善贫血问题，更重要的是限制EDMC生成，让抗肿瘤免疫发挥更大的功效。
最后再给大家看看这期《癌细胞》的封面吧。
把细胞发育和著名现代抽象派艺术大师瓦西里·康定斯基（Wassily Kandinsky）的名作结合到一起，创意也是很厉害啦。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00211-2#
[2] https://www.nature.com/articles/s41591-018-0205-5
[3] https://www.cell.com/fulltext/S1074-7613(07)00292-0
本文作者丨代丝雨
