疾病年轻化趋势分析（破局而立共复）
疾病年轻化趋势分析（破局而立共复）该病例为30岁男性患者，经诊断为预后良好的AML-M2型。考虑到这是一例年轻患者，首选进入临床试验接受地西他滨（DAC）5天联合HAAG方案（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、阿克拉霉素与重组人粒细胞集落刺激因子）14天的诱导治疗。病例基本情况：病例分享1ABCD治疗播散性热带念珠菌病>>>>
2022年5月29日下午，《注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）用药指导原则》发布会成功召开，本次会议全方位解读了该用药指导原则的具体内容，深入探讨了真菌疾病的诊疗和耐药等问题，力争促进临床用药规范化。
会上，苏州大学附属第一医院王俊教授以“血液病患者安复利克®临床数据及病例分享”为题进行了报告，对ABCD的疗效和安全性进行深入剖析。医脉通特对关键内容予以整理，以飨读者。
实践出真知，真实世界病例力证ABCD疗效
王俊教授根据临床实践分享了2例经典病例：（1）经多线抗真菌治疗并发播散性热带念珠菌病的年轻急性髓系白血病（AML）患者；（2）移植后并发侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的老年AML患者。
病例分享1
ABCD治疗播散性热带念珠菌病
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病例基本情况：
该病例为30岁男性患者，经诊断为预后良好的AML-M2型。考虑到这是一例年轻患者，首选进入临床试验接受地西他滨（DAC）5天联合HAAG方案（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、阿克拉霉素与重组人粒细胞集落刺激因子）14天的诱导治疗。
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诊治经过：
治疗期间患者持续粒细胞缺乏，第12天的血常规结果显示中性粒细胞为0.06×109/L，白细胞为0.3×109/L，患者出现高热寒战并很快进入低血压休克状态。遂完善一系列病原微生物检查和影像学检查，同时给予患者经验性抗感染治疗，3天后体温未得到控制。检查结果提示热带念珠菌感染，考虑与导管相关。
首先拔除PICC管，应用卡泊芬净联合氟康唑的一线抗真菌治疗后，患者反复发热，G试验仍为阳性，且处于休克状态；经注射用两性霉素B脂质体的二线抗真菌治疗后，患者出现低钾血症和肾功能损害的不良反应，体温仍反复，G试验未转阴性且检测值继续上升；经两性霉素B联合米卡芬净和氟胞嘧啶的三线抗真菌治疗后，感染依然未被完全控制。
图1 患者前期的抗感染治疗经过
经诊断为播散性热带念珠菌病，PET-CT提示有肝左叶感染灶，感染MDT诊断结果显示肝脏和肾脏均有感染。
图2 患者前期抗感染治疗的检查结果
由于患者拒绝进行肾穿剌活体组织病理检查，且前期多线抗真菌治疗未能控制感染，专家会诊后决定给予该患者ABCD抗真菌治疗方案，治疗第2天患者体温恢复正常，7天后G试验转阴性，60天的随访显示患者体温稳定在37.6℃以下，血象正常，骨髓持续完全缓解（CR），期间顺利完成DAC联合HAAG的7天巩固治疗，且未出现低钾血症、肾功能损害等不良反应。
图3 患者应用ABCD的抗真菌治疗后体温和G试验的结果
王俊教授表示，多线治疗后感染仍未控制的患者，经ABCD治疗后感染迅速得到控制，在G试验曲线中，治疗期间有3天的检测值大幅上升/大幅下降与患者停用/复用ABCD有关。因此，ABCD疗效值得肯定，是抗真菌治疗的有力武器。
病例分享2
ABCD经验性治疗IPA
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病例基本情况：
该病例为66岁的男性患者，合并糖尿病、高血压、痛风等多种基础疾病，既往史包括败血症、肺脓肿、肝脓肿、肺结核、肾结核、骨结核、左侧肾自截、胆囊切除，因无明显诱因出现低热伴有轻度咳嗽就诊，经诊断为高危型AML-M5。经1个疗程诱导治疗和4个疗程巩固治疗后，骨髓评估为CR，随后进行无关供体造血干细胞移植及定期的去甲基化药物（HMA）维持治疗，骨髓检查提示CR。但移植后第15个月起患者出现反复发热即就诊，CT结果显示两肺多发感染性病灶。
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诊疗经过：
患者经莫西沙星联合哌拉西林/他唑巴坦的一线抗感染治疗后，发热未见明显好转；经美罗培南联合伏立康唑的二线抗感染治疗10余天后，依然发热伴有咳嗽。再次就诊时CT结果显示，患者肺部尤其是左下肺有明显的结节，GM试验结果为阳性，临床诊断为IPA，如图4。
图4 患者经两线抗感染治疗后的CT结果
由于患者暂时拒绝进行BALF检查，且前期单用伏立康唑的抗真菌治疗效果不理想，考虑给予患者ABCD联合伏立康唑的经验性抗真菌治疗。20天后复查胸部CT结果显示，两肺感染灶较前明显吸收，患者预后良好，如图5。
图5 患者应用ABCD联合伏立康唑后的胸部CT结果（与就诊时对比）
王俊教授表示，应用ABCD联合伏立康唑的治疗中，由于患者出现明显的中枢神经系统（CNS）不良反应，治疗开始7天后停用伏立康唑，ABCD单药治疗迅速地消除了患者的肺部感染病灶，其对IPA具有良好的疗效。
疗效确切源于临床研究，注射用ABCD治疗血液系统恶性肿瘤合并IFD的临床研究疗效改善源于确切的临床证据。一项注射用ABCD治疗血液系统恶性肿瘤合并IFD的临床研究于去年在国内开展，该研究是一项多中心、单臂的临床研究，旨在评价ABCD经验性治疗和诊断驱动治疗血液系统恶性肿瘤合并侵袭性真菌病（IFD）患者的安全性和有效性。
研究共纳入30例14-70岁、最近2天至少出现2次发热、接受化疗或造血干细胞移植的白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤患者，既往至少接受96h的广谱抗菌治疗仍出现复发性或持续性发热且怀疑真菌感染，接受为期14天的ABCD治疗，最终27例患者完成剂量爬坡试验。该研究的主要终点为安全性，次要终点包括治疗有效率、发热持续时间、发热性中性粒细胞减少持续时间、ABCD治疗完成率。
就安全性而言，尽管超过50%患者出现发热、寒战等输液反应，经对症治疗后大部分患者在第2天可以缓解；16.7%的患者出现血肌酐升高，但仍在正常范围内；仅6.7%的患者出现低钾血症和肾毒性的不良反应。王俊教授表示，ABCD在安全性方面的表现优于既往普通两性霉素B。
图6 研究中ABCD的安全性评价
在疗效方面，总体治疗有效率为80.0%，其中接受经验治疗的患者有效率为76.9%，诊断驱动治疗的患者有效率为82.4%，如图7。而在发热持续时间方面，80%患者第1天出现发热，但90%以上的发热在1-3天内得到控制，如图8。
图7 研究的有效性评价
图8 研究中患者的发热持续时间结果
王俊教授表示，ABCD单药治疗耐受性良好，完成剂量爬坡后患者最多可耐受200mg的维持剂量。从研究结果可以看出，ABCD在治疗血液系统恶性肿瘤合并IFD中具有较好的疗效和安全性。目前两性霉素B脂质体已经进入国外的指南中，在2017版欧洲白血病感染会议（ECIL）指南中被列为一级推荐用药，同时在2021版美国传染病学会（IDSA）念珠菌病管理的临床实践指南以及曲霉菌病管理的临床实践指南中被强烈推荐作为棘白菌素类等一线用药疗效不佳/无法使用时的备选用药。
图9 两性霉素B脂质体在国外指南的推荐情况
最后，王俊教授总结道，血液病合并IFD危害性强且治疗难度大，早期诊断和早期治疗是关键，应尽早通过常规微生物培养、G/GM试验、NGS、MRI增强、PET-CT、BAL、组织活检等检查明确诊断、及时进行抗真菌治疗。ABCD抗真菌疗效明确且患者耐受性良好，是血液系统恶性肿瘤患者IFD经验性治疗和目标治疗的重要治疗选择，其同类药物两性霉素B脂质体已获得多个国外权威指南的高级别推荐，期待我国未来能开展更多ABCD的全国多中心随机临床试验，助力ABCD纳入《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》。
王俊 教授
苏州大学附属第一医院血液科副主任医师、医学博士
主要从事恶性血液病和造血干细胞移植相关并发症研究
中国医药教育协会真菌病专委会委员
江苏省研究型医院学会造血干细胞移植专业委员会委员
苏州医学会血液学分会MDS/MPN专业委员会委员
苏州大学附属第一院白求恩医生
美国希望之城国立癌症治疗中心访问学者
参编多部血液病学专著，发表核心期刊以及Sci论文数篇
编辑：Chole
审校：Evelyn
排版：siqili
执行：siqili
