支架后急性血栓如何排除（PCI术后8天支架内血栓形成）

支架后急性血栓如何排除（PCI术后8天支架内血栓形成）图2 紧急冠脉造影显示LAD近端完全闭塞（图A箭头）；球囊成形术后，冠脉造影显示TIMI血流3级（图B）图1 心电图显示V1-V5导联ST段明显升高实验室检查显示，肌钙蛋白I＞50 ng/mL（正常<0.040 ng/mL），肌红蛋白＞1000 ng/mL（正常<110 ng/mL），CK-MB＞261 U/L（正常< 5 ng/mL）；血红蛋白A1c为16.2％，空腹血糖7.63 mmol/L，LDL为222 mg/dL，肾功能研究显示肌酐为1.11 mg/dL。其他电解质、全血细胞计数、肝功能和凝血结果均在正常范围内。病情生变，患者再发胸痛然而，术后8天，患者反复出现胸痛，并伴有冷汗。血压174/120 mmHg，心率92次/分。心电图显示V1-V5导联ST段明显升高（图1）。紧急冠脉造影显示支架内血栓形成，导致LAD中部完全闭塞（图2）。静脉注射盐酸替罗非班后，为患

阿司匹林加P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）患者抗血小板治疗的标准方案。一名56岁的急性心梗患者，PCI术后给予双抗治疗，但8天后患者支架内血栓形成，再发胸痛，究竟是怎么回事呢？

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急诊PCI术后，双抗治疗

56岁男性，因胸痛加重1小时来急诊科就诊。患者既往有糖尿病、痛风病史，吸烟史45年。该患者的体重指数为16.2 kg/m2，心电图显示V1–V3导联ST段抬高。

给予阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg的负荷剂量后，进行了急诊冠状动脉造影，显示左冠状动脉前降支（LAD）的中部和远端完全阻塞，置入了两枚药物洗脱支架（DES）。急诊PCI术后，将替格瑞洛改为氯吡格雷，给予维持剂量。也就是说，患者服用阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d进行双联抗血小板治疗。同时给予低分子肝素4000 U/d皮下注射，连续使用3天；泮托拉唑40mg/d，以防胃肠道出血；阿托伐他汀20mg/d，酒石酸美托洛尔缓释片23.75 mg/d。

实验室检查显示，肌钙蛋白I＞50 ng/mL（正常<0.040 ng/mL），肌红蛋白＞1000 ng/mL（正常<110 ng/mL），CK-MB＞261 U/L（正常< 5 ng/mL）；血红蛋白A1c为16.2％，空腹血糖7.63 mmol/L，LDL为222 mg/dL，肾功能研究显示肌酐为1.11 mg/dL。其他电解质、全血细胞计数、肝功能和凝血结果均在正常范围内。

病情生变，患者再发胸痛

然而，术后8天，患者反复出现胸痛，并伴有冷汗。血压174/120 mmHg，心率92次/分。心电图显示V1-V5导联ST段明显升高（图1）。紧急冠脉造影显示支架内血栓形成，导致LAD中部完全闭塞（图2）。静脉注射盐酸替罗非班后，为患者进行了球囊血管成形术，术后恢复TIMI血流3级。

图1 心电图显示V1-V5导联ST段明显升高

图2 紧急冠脉造影显示LAD近端完全闭塞（图A箭头）；球囊成形术后，冠脉造影显示TIMI血流3级（图B）

随后，为患者进行了CYP2C19、ABCB1和PON1基因型检测，发现该患者为CYP2C19*2功能缺失基因的携带者。遂将氯吡格雷改为替格瑞洛90 mg bid。同时，在接下来的4天中，给予低分子肝素4 000U每天两次。改为替格瑞洛后，采用血栓弹性图检测血小板功能，替格瑞洛的血小板抑制率达到51%。患者8天后出院，继续服用阿司匹林和替格瑞洛。随访6个月，患者情况良好，没有复发缺血事件的迹象。

支架内血栓形成，是谁惹的祸？

根据学术研究联盟（ARC）的定义，支架内血栓形成分为明确、可能性较大和有可能的支架血栓；根据支架内血栓形成时间的不同，又可分为急性（术后24小时内）、亚急性（术后1–30天）、晚期（术后31–1年）和迟发晚期血栓（＞术后1年）。根据ARC定义，本病例可判定为明确的亚急性支架血栓形成。

与支架内血栓形成相关的因素有很多，包括年龄较大、糖尿病、支架分叉病变、支架内再狭窄病变，与手术相关的因素如支架位置不当、支架长度较大、术后急性肾功能衰竭、不服用抗血小板药物和抗血小板药物抵抗等。

抗血小板药物抵抗作为独立的预测因子会增加支架内血栓形成的风险。相关试验结果显示，至少一种CYP2C19功能缺失等位基因携带者的支架内血栓形成发生率约为2.6％，而非携带者为0.9％；与非携带者相比，携带该等位基因的患者血浆中活性代谢物暴露相对减少了32.4%。此外，有研究显示，携带CYP2C19*2等位基因的概率在白种人和非洲人中低于15%，但在亚洲人中高达35%。

在本病例中，患者经药物遗传学检测为CYP2C19*2携带者。糖尿病也可能导致患者对氯吡格雷的反应降低，增加支架内血栓形成的风险。糖尿病和CYP2C19*2均与氯吡格雷治疗后血小板反应性升高相关，且与没有这些因素的患者相比，这类患者氯吡格雷的维持剂量需要增加4倍。

因此，对于这位患者，可以考虑两种策略：一是增加氯吡格雷的剂量，这样可以改善治疗中较高的血小板反应性，但尚未证明可减少主要的不良心血管事件；二是选择其他P2Y12受体抑制剂，如替格瑞洛或普拉格雷等，它们具有更快、更有效的抗血小板作用。

抗血小板药物之间的转换策略

患者既往有痛风病史，又考虑到低体重指数和肌酐清除率<60 mL/min，因此主治医生在紧急PCI术后将替格瑞洛改为氯吡格雷75 mg维持，以期降低出血风险，避免替格瑞洛相关痛风发作。替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合，与氯吡格雷相比，其起效更快、血小板抑制率更高，且相关药物抵抗发生率更低。当从替格瑞洛降级为氯吡格雷时，为了平衡出血风险和血栓风险，考虑转换的基本原理是很重要的。

OPTI-CROSS研究评估了从替格瑞洛转换为氯吡格雷的策略。与单独维持剂量相比，600 mg负荷剂量的氯吡格雷可改善血小板抑制作用；但这种差异在72 h后不再存在，因此表明了在负荷剂量时具有早期保护作用。在TOPIC研究中，ACS后1个月直接从替格瑞洛转换为氯吡格雷75mg，发现可以减少出血，而不增加缺血事件。然而，到目前为止，还没有大型的随机试验得出确切的临床结果数据来支持在P2Y12抑制剂之间进行转换。

结论

2型糖尿病和CYP2C19功能缺失等位基因均与氯吡格雷治疗后血小板高反应性有关。CYP2C19*2功能缺失等位基因是氯吡格雷抗血小板反应减弱的最强遗传预测因子，而糖尿病是一个很强的非遗传预测因子。在接受氯吡格雷治疗的患者中，CYP2C19功能缺失等位基因携带者的氯吡格雷活性代谢产物水平显著低于非携带者，且血小板抑制作用降低，主要不良心血管事件（包括支架内血栓形成）发生率更高。药物遗传学检测似乎能够基于与氯吡格雷代谢所需酶相关的遗传多态性来识别有风险的患者。

此外，当P2Y12拮抗剂之间转换时，需要有适当的前瞻性研究来支持临床结果，以确定合适的循证管理策略。

参考来源：Mei Chen Zhou Shi Ping Cao et al. Subacute stent thrombosis in a patient with type 2 diabetes and clopidogrel resistance: A case report. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. April 30 2020. DOI: 10.5414/CP203547.