抗生素可杀癌细胞吗（感染细菌后肿瘤神奇消失）
抗生素可杀癌细胞吗（感染细菌后肿瘤神奇消失）随着微生物和生物工程技术的发展，人们对基于细菌的癌症疗法展现出越来越浓厚的兴趣。实际上，利用细菌根除肿瘤并不是最近的新鲜事。200年前就记录有患者在实验性细菌感染后经历肿瘤消退的历史。但由于可重复性问题，癌症细菌疗法一直没有取得太大进展。细菌治疗癌症的历史本号前期介绍了6天根除肿瘤的“药物工厂”。这次说说精准杀灭癌细胞的细菌武器，它会成为攻克癌症的终极工具吗？01—
癌症是全球第二大死亡原因。目前绝大多数癌症仍然无法根治。既往有报道感染细菌后肿瘤消失的情况。利用细菌来根治肿瘤，这方面的研究如何？细菌会成为癌症的克星吗？
癌症是全球第二大死亡原因。全球范围内癌症患病率和死亡率均逐步升高，并且发病呈现年轻化趋势。
记得本人刚下临床时，很难见到年轻的癌症患者（血液系统肿瘤除外）。20年后的今天，20岁出头的肺癌患者，已经是见多不怪了。身边也有同龄的同事因癌症而早逝。每每看到癌症对个人和家庭带来的痛苦和伤害，心理着实感到痛惜。
一直以来，癌症就是医学界的“哥德巴赫猜想”。纵使众多科学家投入大量精力和财力，目前绝大多数癌症仍然无法根治。究其原因，在于肿瘤具有免疫逃逸现象。通过提高身体免疫识别能力对抗肿瘤一直是癌症治疗的热点。
本号前期介绍了6天根除肿瘤的“药物工厂”。这次说说精准杀灭癌细胞的细菌武器，它会成为攻克癌症的终极工具吗？
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细菌治疗癌症的历史
随着微生物和生物工程技术的发展，人们对基于细菌的癌症疗法展现出越来越浓厚的兴趣。实际上，利用细菌根除肿瘤并不是最近的新鲜事。200年前就记录有患者在实验性细菌感染后经历肿瘤消退的历史。但由于可重复性问题，癌症细菌疗法一直没有取得太大进展。
迄今为止，卡介苗是唯一一种已获得美国FDA临床批准的基于细菌的癌症疗法，用于治疗非肌肉浸润性膀胱癌。
卡介苗，也称减毒牛分枝杆菌，是唯一的市售结核病疫苗，已被常规用于中危和高危非肌肉浸润性膀胱癌患者，癌组织切除术后的治疗。从效果来看，30%-50%的患者卡介苗治疗失败。同时约5%的患者接受卡介苗治疗后出现组织败血症等不良反应。
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具有抗肿瘤作用的细菌
某些细菌会天然地被静止癌细胞产生的代谢物所吸引，靶向穿透进入到肿瘤组织中，并继续增殖引发肿瘤细胞凋亡、坏死，直接杀死癌细胞。
具有抗肿瘤特性的野生型细菌有鼠伤寒沙门氏菌、李斯特菌、梭状芽胞杆菌属等。除了直接穿透、增殖来破坏肿瘤外，这些细菌还通过调节局部免疫反应来杀死癌细胞。
尽管上述细菌具有先天的抗肿瘤特性，但在临床试验前，必须减弱这些细菌对人体的致病性，在临床前的动物试验中还需要证明这些细菌是安全的。
除上述细菌外，还有一种被研究用于癌症治疗的细菌是益生菌。益生菌是认为是可以安全食用的、对人体健康有益的活微生物。体外试验表明某些益生菌可抑制结直肠癌、肝癌、肺癌等。但益生菌进入到肿瘤组织之前先需要解决靶向性问题。
上述这些具有先天抗肿瘤特性的细菌在临床应用前，还需要解决一个问题。那就是它们无法自行完全根除肿瘤，需要与其他疗法结合增加治疗效果。
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改造细菌对抗肿瘤
为了提高细菌抗癌有效性，利用细菌进行癌症治疗的另一个有吸引力的方面是将细菌改造为载体，操纵这些细菌将肿瘤治疗药物定点送到肿瘤部位，达到治疗有效剂量。这一点与前面介绍的“药物工厂”相似。
基于在人体内的安全性，大肠杆菌是一种最常被用于改造的细菌，其次是具有靶向特性的鼠伤寒沙门氏菌。
近日，加州理工学院的研究者设计出了一类工程化、可由声波控制的大肠杆菌。这些细菌渗透到肿瘤内部后，研究者可以触发安装在细菌中的开关，释放药物，进而精准靶向地杀灭癌细胞。这类开关是一种类似热感应的纳米抗体基因，达到一定温度时，这类基因激活。
这个激活温度是42-43℃，这也就意味着正常体温下纳米抗体是不会释放的。在超声波聚焦技术下，肿瘤组织局部温度上升，而聚焦点周围组织不受影响。
在动物试验中，工程菌被激活后仍可存活2周以上，在6个被处理的肿瘤中有一个经治疗完全消失。副作用是皮肤可能会出现烫伤。
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工程改造细菌的人体试验
除了大量的动物试验外，工程改造细菌在人体中的效果也有少量研究报道。
宫颈上皮内瘤变3级 (CIN3) 是由高危人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的粘膜癌前病变。研究者利用工程改造后表达HPV16 E7蛋白的减毒干酪乳杆菌治疗CIN3患者。每天口服4-6粒乳杆菌疫苗，有70%的患者在第9周时宫颈组织病理分级降低至CIN1级-CIN2级。
一项 1b期多中心对照人体临床试验评估了乳酸乳球菌 sAGX0085 分泌的人三叶因子1用于治疗接受放化疗的头颈癌患者口腔粘膜炎的安全性和有效性 (NCT03234465)。这种含有活乳球菌的漱口水降低了35%的放化疗导致的溃疡性口腔炎。并且安全性良好。
不幸的是，随后的2期临床试验由于缺乏治疗效果，该试验最近被终止。
另一种基于 E7 的活疫苗是使用 L. monocytogenes (ADXS11-001) 开发的。正在计划进行多项临床试验，以测试该治疗剂对转移性肛门癌、直肠鳞状细胞癌、转移性宫颈癌和头颈癌的疗效。
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小结
（1）存在着感染细菌后肿瘤消失的记录，但实验条件下缺乏重复性。
（2）某些细菌天然具有靶向结合肿瘤组织、杀死癌细胞的能力。
（3）通过工程改造的细菌在动物试验和少量人体试验中展现出良好的抗癌效果。
（4）工程菌可在适当的时间为肿瘤提供靶向治疗。癌症单一疗法不足以解决异质性肿瘤，工程细菌亦需要与其它疗法联合用于治疗。
参考文献
Nat Commun. 2022 Mar
Discov Oncol. 2022 May
Trends Cancer. 2021 May
Nat Med. 2019 Jul
Vaccine. 2014 Oct
Cancer. 2013 Dec
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