胆汁性肝硬化与肝癌有关吗严重吗（肝癌的免疫性肝病）
胆汁性肝硬化与肝癌有关吗严重吗（肝癌的免疫性肝病）虽然国际国内都提示PBC的发病率在增加，但很可能是由于医生的诊断意识增加所致。发病率是否真的增加？尚不清楚。国际、国内都提示女性更容易罹患PBC，国际数据提示超90%的PBC是女性。大多数在40岁-50岁起病。PBC是一种相对少见疾病。在世界各地的患病率、发病率不同。世界范围内，该病的患病率在67-4020例/10万人。较高质量的发病率研究来自美国明尼苏达州罗彻斯特市。来自该地区的研究发病率研究证实：每年每10万人约2.7人；而女性是4.5，男性是0.7。中国没有发病率数据，只有局部的患病率数据。中国上海2003年数据是每10万人59.87；而2010年中国广州是每10万人49.2，而40岁以上女性是155.8。虽然相对北美、北欧，中国并非高发地区，但患病率并没有过去以为的那么低。不过要注意，目前的中国人数据里并没有来自北方高纬度地区的。
原发性胆汁性胆管炎（Primary biliary cholangitis ，PBC)是一种自身免疫性疾病。在过去，它叫原发性胆汁性肝硬化（ primary biliary cirrhosis，PBC）。
几十年前我们第一次清晰识别出该病时，几乎所有病人都已经肝硬化。随着医学科学进步，已经开始逐渐弄清楚该病的自然病程、临床特征等。故，今天的医生可以更早期识别和诊断。不再像既往，需待「肝硬化」后才能意识到该病的存在。因此，相对命名「肝硬化」，采用「胆管炎」更能体现该病变的特征。
PBC的病理特征：免疫介导下，胆管上皮细胞持续损伤；导致胆管逐渐破坏并最终消失。肝小叶内胆管持续丢失会引起胆汁淤积，最终可导致肝硬化和肝衰竭。
图1，PBC患者的胆管活检图
一，流行病学PBC是一种相对少见疾病。在世界各地的患病率、发病率不同。世界范围内，该病的患病率在67-4020例/10万人。较高质量的发病率研究来自美国明尼苏达州罗彻斯特市。来自该地区的研究发病率研究证实：每年每10万人约2.7人；而女性是4.5，男性是0.7。
中国没有发病率数据，只有局部的患病率数据。中国上海2003年数据是每10万人59.87；而2010年中国广州是每10万人49.2，而40岁以上女性是155.8。
虽然相对北美、北欧，中国并非高发地区，但患病率并没有过去以为的那么低。不过要注意，目前的中国人数据里并没有来自北方高纬度地区的。
国际、国内都提示女性更容易罹患PBC，国际数据提示超90%的PBC是女性。大多数在40岁-50岁起病。
虽然国际国内都提示PBC的发病率在增加，但很可能是由于医生的诊断意识增加所致。发病率是否真的增加？尚不清楚。
图2，不同族裔的患病率有一定差异
二，PBC的发病机制与危险因素1958年Ian Mackay和他的同事首次描述了PBC病人身上存在自身抗体。随后的研究证实该抗体是针对线粒体的自身抗体，即抗线粒体抗体（Antimitochondrial antibodies，AMA) 。1987年Eric Gershwin和他的同事证实，AMA针对的靶抗原是PDC-E2。后续进一步研究证实靶抗原包括：
- 丙酮酸脱氢酶复合体里的亚单位E2（E2 subunit of pyruvate dehydrogenase complex ，PDC-E2)。
- 支链2-氧酸脱氢酶复合体的亚单位E2（E2 subunit of branched chain 2-oxo-acid dehydrogenase complex ，BCOADC-E2)、
- 酮戊二酸脱氢酶复合体的亚单位E2 (E2 subunit of the oxoglutarate dehydrogenase complex ，OGDC-E2)
- 二氢硫辛酸脱氢酶（E3）结合蛋白（dihydrolipoamide dehydrogenase (E3)-binding protein ，E3BP)
- 丙酮酸脱氢酶复合体E1α亚基（E1α subunit of pyruvate dehydrogenase complex ，PDC-E1α)
这些自身抗原中的每一种都参与在线粒体内膜的氧化磷酸化，彼此有很高的同源性。针对这些抗原的抗体可以一定程度预告PBC的发生。
JV Metcalf的研究证实：76%AMA阳性的沉默者在11～24年后（平均18年）出现PBC症状；83%出现生化异常。其他研究证实，从「无症状期生化异常」到出现症状的平均年限约5年。
图3，PBC的自然病程
然而，虽然AMA阳性可以一定程度预告PBC发生。但并不能证明AMA是致病性的抗体。这是基于如下理由：
1，AMA阳性跟PBC的预后无关。无论抗体滴度多高，PBC的病情严重程度及进展速度与之无关。而且，AMA阳性与否，跟治疗反应无关。
2，虽然不多，但的确有AMA阴性的PBC。而他们跟阳性者无任何差别。
3，很显然，人体不只是肝脏有线粒体。但为什么AMA阳性的PBC病人只有显著的肝损伤，而其他有线粒体的细胞、脏器无明显损伤？抗线粒体抗体（AMA）只损伤肝脏的原因呢？
4，虽然大多数AMA阳性会走向PBC。但的确仍有一定比例阳性者始终无问题----包括生化异常。
目前越来越多的证据指向PBC病人有专门针对PDC-E2的自身反应性T淋巴细胞。该自身反应性T淋巴细胞可能针对的标靶就是PDC-E2的「抗原-抗体」复合物。
而启动整个病程的是基因与环境的共同结果。目前认为有如下因素提示PBC高危：
1，PBC家族史。尤其是同卵双胞胎为PBC时。
2，原子弹爆炸幸存者。仅次于同卵双胞胎为PBC。
3，亲属有干燥综合征；
4，直系亲属有系统性红斑狼疮、其他自身免疫性疾病。
5，尿路或阴道感染者、带状疱疹病毒感染、吸烟、胆囊切除术后、扁桃体切除术后、银屑病、染发剂（尤其卤代烃类）等。
图4，双胞胎里有PBC是最强危险预告
三，临床特征绝大多数病人40岁起病，平均52岁。约40%的病人≥65岁。50%-60%的PBC病人在诊断之初并无明显症状。但相关症状会随时间推移而逐渐显现。
PBC病人首先表现为碱性磷酸酶（alkaline phosphatase）或γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyltranspeptidase）增高。继而出现明显的乏力、皮肤瘙痒等症状。最后再出现肝硬化征象，比如门脉高压等。
1，疲倦乏力：跟日常活动相关的疲倦乏力感是影响PBC病人生活质量的主要因素。它甚至会影响患者的工作表现。这种疲倦乏力感可能跟肌肉线粒体功能障碍相关；也可能跟神经系统病变有关。比如部分病人会合并睡眠剥夺、抑郁症、记忆力下降、注意力难集中等。
2，瘙痒：瘙痒发生率会随着病程延长而增加。瘙痒的部位是泛发性的，甚至可以影响掌跖部。瘙痒往往在傍晚、夜间更明显。粗糙、紧身的衣物可诱发症状。天气炎热、潮湿、皮肤过于干燥等等都会加重。瘙痒会影响睡眠，甚至导致抑郁。罕见的情况下，很少数的病人会严重到失去工作和生活的能力。然而是什么导致了瘙痒？显然跟皮肤病变无关，因为PBC的病人并无明显的皮疹。目前倾向于神经通路相关，比如内源性阿片肽。
图5，瘙痒很难受
3，脂溶性维生素缺乏：有研究显示，PBC病人维生素A、D、E、K缺乏症的发生率分别是33.5%、13.2%、1.9%、 7.8%。
4，高脂血症：有LDL和极低密度脂蛋白(very-low-density lipoprotein VLDL)轻度升高，以及HDL明显升高。很有意思的是，跟同年龄人对比，PBC病人的心血管疾病发生率并没有更高。这可能跟HDL增高有关。但PBC病人有更高的黄色瘤。虽然这主要是引发美观问题。但10%的PBC病人出现手掌、足掌等多部位疼痛，颇似类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）。但类风湿因子阴性，一般诊断「高胆固醇血症性关节炎」。这些病人需要血浆置换来去除多余的血脂，从而治疗黄色瘤引起的神经性疼痛、手足和关节疼痛。
5，肝脾肿大：可能出现在无症状患者中。随着疾病的进展，肝肿大会更加常见；脾脏肿大跟肝硬化有关。
6，皮肤：色素沉着过度、抓挠引起的皮肤破损、黄疸、黄色瘤等。
图6，手关节痛也可能是高胆固醇血症关节炎
