妊娠期糖尿病的讨论和总结（对妊娠糖尿病诊断标准的思考）

长生 2023-08-15 06:06:16 617

妊娠期糖尿病的讨论和总结（对妊娠糖尿病诊断标准的思考）表1. GDM诊断标准的变迁IADPSG的3点血糖标准提出后被多数权威学术组织认可和接受，包括WHO、ADA、国际妇产科联盟（FIGO）以及中华医学会糖尿病学分会（CDS）、中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组（CES）（表1）。图1. GDM诊断标准不断更新1964年最早GDM诊断是以孕妇产后糖尿病风险增加的界值确定的诊断标准，检测4点血糖（100 g OGTT：FPG≥5.0 mmol/L、1 h血糖≥9.2 mmol/L、2 h血糖≥8.1 mmol/L、3 h血糖≥6.9 mmol/L，≥2点异常即诊断GDM）；2010年IADPSG基于HAPO研究结果，将不良妊娠结局风险增加75%的孕妇血糖水平作为诊断界值，GDM诊断标准变成检测3点血糖（FPG≥5.1 mmol/L、1 h血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L），G

妊娠糖尿病（GDM）在孕妇中的发生率非常高，大约20%以上，且对胎儿和孕妇都会产生不良影响。当前国际上常用的GDM诊断标准为国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）标准，即75 g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，空腹血糖（FPG）≥5.1 mmol/L，1 h血糖≥10.0 mmol/L，2 h血糖≥8.5 mmol/L。与普通人群标准相比，这个诊断标准明显低得多。那么，这个标准在哪种情况下应用才比较合理？特别是对于孕早期人群，能不能用呢？近日，火箭军特色医学中心内分泌科李全民教授结合国内外指南和研究证据分享了对GDM诊断标准的思考。

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GDM诊断标准的变迁

GDM的实质是一种应激性糖尿病，但这种应激在妊娠中后期才明显增强。临床实际中，孕妇的首次产检一般在妊娠第6~13周，这时孕妇血糖水平和正常人相似，若采用IADPSG的诊断标准，很多正常孕妇可能会被诊断为GDM，若进行治疗可能会导致低血糖，引起一些不良事件。

GDM诊断标准很多，经历了多次更新（图1）[1]。最早于1964年提出，之后世界卫生组织（WHO）、美国国家糖尿病数据组（NDDG）、美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）等权威组织及专家均提出相应标准，使用的有50 g、75 g或100 g OGTT，检测3点或4点血糖。

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图1. GDM诊断标准不断更新

1964年最早GDM诊断是以孕妇产后糖尿病风险增加的界值确定的诊断标准，检测4点血糖（100 g OGTT：FPG≥5.0 mmol/L、1 h血糖≥9.2 mmol/L、2 h血糖≥8.1 mmol/L、3 h血糖≥6.9 mmol/L，≥2点异常即诊断GDM）；2010年IADPSG基于HAPO研究结果，将不良妊娠结局风险增加75%的孕妇血糖水平作为诊断界值，GDM诊断标准变成检测3点血糖（FPG≥5.1 mmol/L、1 h血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L），GDM诊断和治疗的目的由降低产后糖尿病风险转变为减少不良妊娠结局风险增加（图2）。

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图2. GDM指南的循证之路

IADPSG的3点血糖标准提出后被多数权威学术组织认可和接受，包括WHO、ADA、国际妇产科联盟（FIGO）以及中华医学会糖尿病学分会（CDS）、中华医学会妇产科学分会产科学组与中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组（CES）（表1）。

表1. GDM诊断标准的变迁

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谈到GDM诊断标准，不得不提的HAPO研究

HAPO研究是2000年美国国立卫生研究院（NIH）发起的一项全球多中心前瞻性研究，纳入9个国家15个中心25 505例孕妇，旨在探讨妊娠期间血糖升高对妊娠结局的不良影响[2]。受试者在孕24~32周行75 g OGTT，孕34~37周检测随机血糖，若FPG>5.8 mmol/L、2 h血糖>11.1 mmol/L、36周时随机血糖>8.9 mmol/L或<2.5 mmol/L则不纳入研究。按照血糖水平分为7级（表2）。

表2. HAPO研究中的血糖分级

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最终分析纳入23 316例受试者，计算与FPG升高1个标准差（SD，6.9 mg/dl）、1 h血糖升高1个SD（30.9 mg/dl）、2 h血糖升高1个SD（23.5 mg/dl）相关的不良妊娠结局调整后的比值比（OR，图3）。结果表明，在出生体重>90百分位、脐带血C肽>90百分位、剖宫产、新生儿低血糖方面，妊娠期血糖升高均会增加其发生风险，且这些风险的增加没有明显的阈值。因此，结论认为，虽未达糖尿病诊断标准，妊娠期血糖增高仍对胎儿具有不良影响。

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图3. 孕期血糖与主要结局的关系

HAPO研究结果引发了多个国际组织对GDM诊断标准进行更新。2010年IADPSG共识关于妊娠期间高血糖的筛查与诊断中提出：

01首次产检

需对所有孕妇或存在高危因素者检测FPG、HbA1c或随机血糖；

如随机血糖≥11.1 mmol/L，或FPG≥7.0 mmol/L，或HbA1c≥6.5%，则诊断为显性糖尿病；

如未达到上述标准，则FPG≥5.1 mmol/L但<7.0 mmol/L者诊断为GDM，FPG＜5.1 mmol/L者于妊娠24~28周使用75 g OGTT筛查GDM。

02妊娠第24~28周

在所有孕妇或未明确诊断为显性糖尿病或GDM患者中应用2h 75 g OGTT（空腹一整夜）；

当FPG≥7.0 mmol/L诊断为显性糖尿病；

当达到以下任一标准诊断为GDM：FPG≥5.1 mmol/L、1 h血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L。

问题是，首次产检一般在妊娠第6~13周，这时孕妇血糖和未怀孕女性没有区别，FPG并未明显下降；而HAPO研究入选的人群是孕24~32周的孕妇，此时孕妇FPG明显低于正常人，若首次产检采用IADPSG标准，可能并不合适。因此，IADPSG标准能否适用于孕早期或中期的人群，尚存争议。

IADPSG标准在孕早期或中期应用的思考

01发病机制和研究证据

从GDM的发病机制来说，孕早期胰岛素敏感性和孕前相比没有明显区别，甚至有所增高，但到孕晚期胰岛功能会有明显下降。正常孕妇FPG一般在妊娠15~16周开始下降，所以15周之前首次产检若FPG≥5.1 mmol/L就诊断为GDM，很多正常孕妇可能会被误诊。

近年美国流行病学调查显示，20~44岁育龄期女性29.3%处于糖尿病前期（FPG>5.6 mmol/L）。如孕早期按IADPSG标准，可能近30%以上孕妇会被诊断为GDM。若进行相应治疗，可能会导致孕早期低血糖。迄今为止，孕早期血糖干预研究较少，一项荷兰孕早期糖代谢异常（FPG 6.1~6.9 mmol/L或HbA1c 5.9%~6.4%）治疗的随机对照研究结果为阴性。因此，孕早期糖代谢异常（FPG 6.1~6.9 mmol/L）治疗能否获益仍不确定。

02指南推荐

中国《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》[3]推荐，首次孕期检测时，若符合以下任一项即可确诊为孕前糖尿病：FPG≥7.0 mmol/L；75 g OGTT 2 h血糖≥11.1 mmol/L；典型的高血糖症状或高血糖危象，同时随机血糖≥11.1 mmol/L；HbA1c≥6.5%（不推荐作为妊娠期常规使用）。对于其他孕妇，在孕24~28周筛查时，75 g OGTT任一项血糖异常（FPG≥5.1 mmol/L、1 h血糖≥10.0 mmol/L、2 h血糖≥8.5 mmol/L）即可诊断为GDM。然而，对于孕早期FPG≥5.1 mmol/L的情况，该指南并未给出明确推荐（图4）。

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图4.《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》推荐的规范化筛查诊断流程

那么，对于孕早期人群，如何进行GDM的诊断和治疗呢？2022年ADA指南[4]给出了比较明确的建议（表3）。如果孕前未进行筛查，则考虑在妊娠15周前首次产检时应用糖尿病常规诊断标准对有危险因素的孕妇进行筛查。如FPG 6.1~6.9 mmol/L或HbA1c 5.9%~6.4%，为早期糖代谢异常。ADA指南明确建议：只有在妊娠15周以后按IADPSG标准诊断GDM比较好；而在妊娠15周之前应该按照一般人群的糖尿病标准来诊断，若孕15周前即使FPG 6.1~6.9 mmol/L也只是糖代谢异常，并不能诊断为GDM。ADA指南也指出，IADPSG的诊断标准以及GDM筛查和两步法中使用75 g OGTT的诊断标准缺乏妊娠前半期的研究数据，不能应用于孕早期筛查。

表3. 2022 ADA指南关于GDM的诊断和筛查建议

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今年新发表的中国《妊娠期高血糖诊治指南（2022）》[5]的推荐更为科学：建议所有孕妇在首次产前检查时进行FPG筛查以除外孕前漏诊的糖尿病，FPG≥5.6 mmol/L可诊断为“妊娠合并空腹血糖受损（IFG）”，明确诊断后应进行饮食指导，妊娠期可不行OGTT检查。此外，孕早期FPG在5.1~5.6 mmol/L范围内，不作为GDM诊断依据，建议此类孕妇在妊娠24~28周可复查FPG，FPG≥5.1 mmol/L可诊断为GDM；FPG<5.1 mmol/L时则行75 g OGTT检查；或直接行OGTT检查，因此，首次产检时基本按照正常人的诊断标准，只有到妊娠24~28周行OGTT检查按照“5.1、10、8.5”的标准才比较科学。

03血糖控制目标

随着GDM标准的更新，其对血糖控制目标（表4）也会有所影响。早年间，很多GDM诊断标准将FPG目标定在3.3~5.3 mmol/L或3.3~5.6 mmol/L，这个标准主要适合妊娠24周以后的孕妇，若用于孕早期会导致很多人出现低血糖甚至酮症。近年来很多研究显示，孕妇低血糖会严重影响母亲与胎儿健康：对于母体而言，反复低血糖影响孕期血糖控制达标，导致意识丧失、癫痫甚至死亡，还会引发患者及家属对低血糖担忧；对于胎儿而言，低血糖可能与畸形、发育延迟相关，还可能会影响神经系统发育，对智力造成影响。因此，孕期血糖控制必须避免低血糖。

表4. 中国指南推荐的妊娠期控糖目标

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正因如此，近年来关于妊娠期血糖控制目标的下限上调，餐前血糖由原来的3.3~5.4 mmol/L变成3.9~5.3 mmol/L，餐后1 h血糖由5.4~7.1 mmol/L变成6.1~7.8 mmol/L、餐后2小时血糖变成5.6~6.7 mmol/L。这个标准也是主要应用于妊娠中后期孕妇（可能孕15周以后）。若仅饮食控制，餐前血糖、餐后1 h及2 h血糖应分别控制在<5.3 mmol/L、<7.8 mmol/L、<6.7 mmol/L（图5）[5]，如果控制过严有可能会导致低血糖的发生。

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